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1、非甾体抗炎药 NSAIDs Non SteroidAnti InflammatoryDrugs 研究进展 NSAID发展简史 古希腊 罗马用柳书皮叶等1860年合成水杨酸1899年阿司匹林 划时代的标记1950年保泰松 严重的骨髓及肝毒性1960年消炎痛1970年布洛芬 双氯芬酸 奈普生 炎痛喜康1980年奇诺力 阿西美辛1990年奈善酮 meloxiucan Nicesnlide Cox 2抑制剂 NSAID分类 依照化学结构分类 NSAID的作用 镇痛抗炎解热降低血小板功能 NSAID的适应症 各种关节炎非关节风湿病 1 10的人会患病 牙痛经痛胆 肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEI
2、MER 老年痴呆 心脑血管栓塞 NSAID的副作用 上消化道出血 溃疡在15 30 肝毒性肾毒性 慢性肾功能不全患者中20 可追踪到用NSAIDs史 血液系统损害过敏性损害神经系统损害 胃肠道毒性 胃肠道出血在美国 每年有超过1 5 107 000 的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的12 15 会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服4 5g的阿司匹林会伴有每日3 8mL的失血 未应用此治疗的人只有0 6mL 可导致缺铁性贫血是由于抑制PGE2的生成 并非由直接刺激造成 减低GI副反应方法 肠溶片缓释片肠溶微粒胶囊前体药复方剂型选择性COX 2抑制剂栓剂 作用机制 现在使用的
3、NSAID 花生四烯酸 环氧化酶 前列腺素 X 炎症 疼痛 维护肾及血小板功能 保护胃 十二指肠粘膜 抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性 现有的NSAID 环氧化酶 2 COX 2 的发现 发现白介素 IL 1 能诱导细胞合成COX蛋白Razetal 1989糖皮质激素能抑制IL 1诱导的COX活性增加Fuetal 1990糖皮质激素不能抑制基础COX活性Masferreretal 1990假说 存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX 环氧化酶 2 COX 2 的发现 假说 COX存在两种异构体Needleman 1990基础性环氧化酶 COX 1 维持正常生理功能 诱导性环氧化酶 COX 2 引起
4、炎症 克隆出诱导型COX COX 2 Xieetal 1991 Kujubuetal 1991 O Banionetal 1992 Hla 1992COX 2表现为 60 与羊的COX COX 1 相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节 用X线衍射获得COX 1和COX 2结构Picotetal1994 Kurumbailetal1996确定COX 1和COX 2构效关系Kurumbailetal1996设计出高度选择性的COX 2特异性抑制剂西乐葆 塞来昔布 花生四烯酸 COX 1 基本的 COX 2 诱导的 胃肠道肾血小板 NSAIDs非甾体抗炎药 前列腺素 前列腺素 抗炎药的新目标 COX
5、 2 发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞 花生四烯酸 COX 1 基本的 COX 2 诱导的 胃肠道肾血小板 发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞 NSAIDs非甾体抗炎药 前列腺素 前列腺素 抗炎药的新目标 COX 2 糖皮质激素 封闭mRNA的表达 COX 2特异性抑制剂 X CSI COX 2SpecificInhibitor 理论 COX 2特异性抑制剂 CSI 将具有抗炎 镇痛等疗效 而没有NSAID诱发的副作用 AdaptedfromKurumbailetal 1996 COX 1 COX 2 亲水的 侧袋 N 端 N 端 疏水 通道 523位有结构较大的异亮氨酸 isoleucine
6、将亲水的 侧袋 封闭 523位有结构较小的缬氨酸 valine 让亲水的 侧袋 可以形成 在120位置的精氨酸 Arginine C 端活性片断 在120位置的精氨酸 Arginine 疏水 通道 C 端活性片断 COX 1和COX 2的结构 COX 1 在120位置的精氨酸 Arginine C 端活性片断 花生四烯酸 前列腺素 AdaptedfromKurumbailetal 1996 N 端 COX 1和COX 2 前列腺素的产生 消炎痛 氟比洛芬 吡罗昔康 羧酸 烯醇酸 传统的NSAIDs 无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX 1的120位精氨酸结合 COX 1 N 端 NSAI
7、D的羧基端与120位精氨酸以盐键结合 C 端活性片断 NSAID氟比洛芬 flurbiprofen 的苯基与疏水 通道 结合 COX 2 N 端 NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合 C 端活性片断 NSAID氟比洛芬 flurbiprofen 的苯基与疏水 通道 结合 传统NSAID的羧基端与COX 1和COX 2在120位的精氨酸结合 AdaptedfromKurumbailetal 1996 花生四烯酸 传统NSAID 无选择性抑制COX 1和COX 2 花生四烯酸 COX 2 亲水的 侧袋 N 端 C 端活性片断 CSI亲水的磺胺基与 侧袋 内的513位精氨酸 90位组氨酸形成
8、氢键 CSI结构中的苯基与疏水的 通道 结合 花生四烯酸 在120位置的精氨酸 Arginine 磺胺端侧链与亲水 侧袋 紧密结合 AdaptedfromKurumbailetal 1996 特异性COX 2抑制剂与COX 2 COX 1 C 端活性片断 花生四烯酸 前列腺素 化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX 1的通道 化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基 特异性COX 2抑制剂与COX 1 Duboisetal FASEBJ1998 12 1063 73Lipskyetal JRheum1998 25 2298 2303 特异性COX 2抑制的标准 体内及体外试验对COX
9、2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下 有客观的选择性的证据 胃肠 血小板 正常 角叉菜胶 SC 560 塞来昔布 0 0 3 0 6 0 9 1 2 1 5 0 3 6 9 12 15 痛觉过敏 水肿 疼痛反应D回缩时间 sec D爪体积 ml 大鼠Footpad模型 溶媒 Searle DataonFile presentedatFDAArthritisAdvisoryCommitteeHearingDec 1 1998 抑制COX 1无抗炎及镇痛作用特异性COX 1抑制剂SC 560与塞来昔布和溶液的比较 低度COX 2选择性 COX 1 高度COX 2选择性 CO
10、X 2特异性 体外及体内试验 临床意义的益处 有临床意义的作用是 疗效改善胃肠毒性降低 COX 2抑制 临床观察结果 无选择性 倾向性 选择性 为了达到足够疗效就要提高剂量 剂量提高了胃肠毒性也相继提高 特异性 胃肠毒性不会随着剂量增加 可以持续服用有效的高剂量 体内试验结果提示什么 COX 2抑制剂的分类第一届国际COX 2研讨会 无选择性COX 2抑制剂对COX 1和COX 2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性 选择性 COX 2抑制剂COX 2的IC50比COX 1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用 能抑制COX 2而不影响COX 1在高剂量时 出现有临床意义的与COX 1相
11、关的副反应特异性COX 2抑制剂 COXIB 100倍COX 2选择性在最高剂量也不明显抑制人体内COX 1 无胃肠溃疡或血小板作用 WHO最新药物ATC分类 WHO最近认定了新一类的抗炎药NSAIDs的亚类 M01AHCOX 2特异性抑制剂 COXIBS 昔布类 目前新上市的有关药物 非甾体抗炎药 NSAIDs 萘丁美酮 瑞力芬 尼美舒利 美舒宁 美洛昔康 莫比可 COX 2特异性抑制剂塞来昔布 Celecoxib Celebrex西乐葆罗非昔布 Rofecoxib Vioxx万络 只有一个CH3的区别 萘丁美酮 萘普生 萘丁美酮与萘普生的结构比较 缺乏较大的结构 因而可以进入较窄的COX
12、1通道 尼美舒利 尼美舒利 胃镜试验 0 2 4 6 8 10 12 14 尼美舒利100mgbid 双氯芬酸50mgtid 溃疡 糜烂 PortoetalE J RheumInflamm1994 14 33 38 尼美舒利与双氯芬酸比较 骨关节炎病人 治疗一个月 病人数n 88 P 0 7945 N S 烯醇酸基团可与COX 1及COX 2的120位精氨酸结合 美罗昔康 吡罗昔康 美洛昔康与吡罗昔康的结构比较 结论 萘丁美酮 尼美舒利和美洛昔康的结构和安全性 尤其是胃肠道安全性 与传统的NSAID并无差别上述药物充其量只能算是选择性COX 2抑制剂西乐葆 塞来昔布 万络 罗非昔布 是COX 2特异性抑制剂
