《临床药理学 第九章3-抗癫痫药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床药理学 第九章3-抗癫痫药（60页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第三节第三节 癫痫的药物治疗癫痫的药物治疗 慢性疾病 反复发作 突然发生 突然终止 症状多样 刻板重复 一、癫痫发作的机制一、癫痫发作的机制 电生理本质：神经元过度的同步放电。 神经生化、神经生理、免疫学等的异常 改变。 遗传 感染 肿瘤 脑损伤 （一）神经元痫性放电： 正常神经元的自发放电：10-20Hz 病灶周围神经元持久性去极化状态：500Hz高 幅高频棘波放电。 （二）癫痫性放电的传播 起始部分在大脑皮质: 局限于大脑皮质的某一区域-部分性发作; 在局部的反馈回路中长期传导-部分性发作持续状态; 扩及同侧其它区域甚至一侧半球-杰克逊发作; 及对侧大脑半球-继发性全身性发作; 起始部分在
2、丘脑和上部脑干: 扩及脑干网状结构上行激活系统-失神发作； 广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制- 全身强直-阵挛性发作。 （三）癫痫性放电的终止 可能脑内存在主动的抑制机制: 负反馈 代谢产物的积聚 神经胶质细胞 （四）影响癫痫性放电的因素 遗传:膜电位稳定性差;神经介质:兴奋性与 抑制性神经介质保持平衡状态; 细胞内外钠、钾的分布; 免疫因素:血脑屏障破坏，脑组织抗原进入 血液循环可产生抗脑抗体，封闭抑制性受体 。 GABA学说：GABAA受体的抑制作用减弱，脑内兴 奋性递质和抑制性递质平衡破坏。 vGABAA受体激动剂引起痉挛；GABAA受体阻断剂 有抗惊厥作用。 vVitB6（谷
3、氨酸脱羧酶的辅酶）治疗新生儿 VitB6依赖性痉挛。 v癫痫病人脑组织中谷氨酸酶活性低下。 基因变异：Ca 2+通道、Na+通道、K+通道、 GABA受体通道的基因变异。 二、癫痫发作的临床分型 癫痫持续状态 一次癫痫发作持续30分钟以上，或 连续多次发作、在发作间期意识和 神经功能未恢复到通常水平。 原因：停药不当，感染、精神因素 、过度疲劳、怀孕、生产以及过量 饮酒。 三、传统抗癫痫药物 作用与用途阻断Na+通道;增强GABA的功能. 1.抗癫痫:复杂部分发作(精神运动性发作)、单纯部分 性发作、大发作。其中精神运动性发作疗效好.为首选 药之一。 2. 抗燥狂抗抑郁作用:对癫痫并发的精神症
4、状，以及 锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。 3. 中枢性疼痛综合症（三叉神经痛和舌咽神经痛）:疗 效优于苯妥英钠。（最初用于治疗三叉神经痛，1974年 美国FDA批准用于抗癫痫治疗。） 4.抗利尿作用:促进抗利尿激素的合成和分泌,提高肾小 管对抗利尿激素的敏感性.治疗尿崩症。 卡马西平(酰胺咪嗪) 体内过程 1.口服后吸收缓慢且不规则，达峰时间差异大（2-4h、4-8h 、24h），有效血药浓度为4-10g/ml，血浆蛋白结合率为 75%-80%。个体差异大. 2. 代谢产物10，11- 环氧卡马西平仍有抗癫痫作用，肝细 胞色素P450同工酶CYP3A4参与这一转化（口服避孕药亦经此 酶转化）。
5、 3.药酶诱导剂，诱导CYP2C、CYP3A、UDP-葡萄糖醛酸转移酶 的产生。 不良反应 1.常见的不良反应有:眩晕，视力模糊，复视，共 济失调；恶心呕吐；水肿；皮疹。不需中断治疗 ，一周左右逐渐消退。大剂量引起房室传导阻滞. 2.少见而严重的不良反应有骨髓抑制 (再生障碍 性贫血1/20万、粒细胞缺乏、血小板减少 )；肝 脾损害等。 3.致畸。 丙戊酸钠 广谱，对各型癫痫有效。大发作，部分 性发作，各种失神发作及肌阵挛性发作 。多用于其他药物未能控制的顽固性癫 痫。 失神小发作：优于乙琥胺； 大发作：不及卡马西平和苯妥英钠； 复杂部分性发作：似卡马西平； 非典型小发作：不及氯硝西泮。 作用
6、与应用 机制 1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘 脑的3Hz异常放电。 2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA 代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增 加脑内GABA含量。并能提高突触后膜对GABA的反应 性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。 GLU 谷氨酸脱羧酶 （GAD） GABA GABA转氨酶（ GABAT） 琥珀酸半醛 （SSA） 琥珀酸 琥珀酸半醛脱氢酶 （SSADH） 不良反应 消化系统、中枢神经系统症状。 肝损害，主要表现为天门冬氨酰氨基转移酶升 高。 12 岁以下儿童多药合用易发生致死性肝 损害。 药物相互作用 提高苯妥英钠
7、、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺 的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平 降低丙戊酸钠浓度。 作用及用途 1. 抗癫痫: 除失神小发作外各型有效,大发作及部分发 作(首选),癫痫持续状态(iv) 2. 治疗中枢疼痛综合征 : 用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛 等. 3. 抗心律失常药 详见第二十二章 苯妥英钠(大仑丁,Dilantin) 作用机制 膜稳定作用:抑制高频放电的发生及其向正常 组织的扩散。 (1)抑制强直后增强(PTP),阻止异常放电的扩散 在突触前末梢受到一串强直性刺激后 在突触后神经元上产生的突触后电位 增强，其持续时间可延长60s。 强直性刺激 突触前神经元内Ca2+ 积
8、累突触前末梢持续释放神经递质 突触后电位增强 实验装置 时间(分), 幅度(mv) 前后 （2）阻断离子通道: 阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道 复活的时间，具有频率依赖性。 阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有 效，T型无效。失神发作与丘脑和新皮层 的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T 型Ca2+通道的电流活动引起。 （3）抑制钙调素激酶： Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素) 靶酶(钙调素依赖性激酶)介导的。 钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有 四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变， 可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kina
9、se）。 减少谷氨酸等 兴奋性递质的释放 抑制钙调素激酶 抑制Ca2+引起的 突触前膜的磷酸化 抑制Ca2+引起的 突触后膜的磷酸化 减弱受体激动引起 的去极化反应 (4)其他机制： 较大浓度时抑制K+ 外流,降低膜兴奋性； 增强GABA的作用，GABA摄取,受体。 1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次 给药达峰时间4-12小时，连续给药610 天达稳态血浓，起效慢。用于癫痫持续 状态须静脉注射。 2.个体差异大 3.非线性动力学消除:低于10g/ml时 ，按一级动力学消除，血浆t1/2约624 小时；高于此浓度时，则按零级动力学 消除，血浆t1/2可延长至2060小时。 有效浓度为10-2
10、0g/ml。 【体内过程】 剂量个体化 不良反应 刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应, 静注可致 静脉炎。 1. 与剂量有关的毒性反应：10g/ml时可有效地 控制大发作；20 g/ml左右则可出现毒性反应。 治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常 ，血压下降。 口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功 能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者 出现小脑萎缩。 20 g/ml眼球震颤30 g/ml共济失调， 40g/ml精神错乱，50g/ml时以上出现严重昏睡 以至昏迷。 2. 慢性毒性反应：齿龈增生20%，多见于青少年；外 周神经炎30%；低钙血症，软骨症和佝偻病；巨幼细 胞性贫血；多
11、毛症。偶见精神异常、男性乳房增大、 淋巴结肿大。 3. 过敏反应2%-5%：皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、 血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。罕 见而严重。 4. 致畸反应：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽 、腭裂等，被称为“胎儿妥因综合征”。 药物相互作用 1.药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药 。 2.降低卡马西平、苯巴比妥血浓度。 3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃 肠道刺激。 苯巴比妥 1.除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊 巴比妥钠）。但镇静作用明显，不作为首选。 2.机制 与GABA受体上的一个变构调节单位结合，延长Cl-通道开放 的
12、时间，加强GABA的效应。高浓度有拟GABA作用。 阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质(NE ，ACh和谷氨酸等)的释放。 在较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+(L和N型)通道。 3.不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹 ，新生儿出血（VitK），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软 化（ VitD），致畸。 扑米酮（primidone） 中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二 酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于 不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对 小发作无效。 乙琥胺 抑制丘脑T型钙通道，只对失神小发作有效。对其 他类型癫痫无效。 副作用较少。胃肠道反应；中枢
13、神经系统症状（ 焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动 、精神不集中和幻听等）；偶见严重再障致死。 1.地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之 一。静脉注射见效快，安全性较大。 2.硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作 和婴儿痉挛有较好疗效。 3.氯硝西泮：失神小发作、肌阵挛发作、 婴儿痉挛和不典型小发作为佳。 苯二氮卓类 四、新型抗癫痫药 氨已烯酸（vigabatrin，GVG） 1. 药理作用及作用机制 抑制GABA转氨酶，使脑内GABA浓度增加2-3倍。 不可逆抑制剂，合成新的GABA转氨酶时药效才会消 失，需要数日。因此：氨已烯酸的血浓度与临床疗效或 不良作用的发生并不密切相关，因此药物
14、血浓度测定并 无必要。 2. 体内过程 口服 t1/2为5-7小时，但药效学作用时间很长，约数天。 /每日服1-2次即可。 原形由肾脏排泄，老年人维持量需减少。 3. 临床应用 治疗部分发作及继发性全身强直阵挛发作的二线 药物。治疗婴儿痉挛症效果良好。 失神发作及肌阵挛发作无效，反而加重。另外用 于。 4. 不良反应和注意事项 急性：镇静、头昏， 慢性：体重增加、认知功能的影响。 神经精神不良反应可见抑郁或激越、脾气及性格 改变，应密切观察。 拉莫三嗪（lamotrigine，LTG） 1. 药理作用及作用机制 频率依赖性的钠通道阻滞剂。 抑制兴奋性神经递质天门冬氨酸及谷氨酸的 病理性释放。
15、2. 体内过程 口服 t1/2为25-30小时：与酶诱导剂如卡马西平和 苯妥英合用时，平均半衰期缩短到14 小时左 右 ；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期 增加到近70 小时。 3. 临床应用 不典型失神、强直发作等全身发作；部分发作。 严重肌阵挛发作无效，并可加重。 4.不良反应和注意事项 头昏、嗜睡、头痛、共济失调及复视，恶心、呕 吐、弱视，减量即可好转。 第1个月约3%-10%可出现变态反应性皮疹，同时 用丙戊酸易发生。 急性肾功能衰竭及血象改变（贫血、白细胞减少 、血小板减少）等。 托吡酯（topiramate） 1.药理作用及作用机制 （1）阻滞电压依赖性钠通道 （2）增强GABA抑制性功能 （3）阻滞谷氨酸受体 2.体内过程 口服，生物利用度约80%。 代谢产物有6种，但均无重要药理活性。 血浆t1/2为20-30小时，主要以原形从肾中排出。 3.临床应用 单药治疗，但用量宜大。 加用治疗，难治性癫痫：部分性发作、全身性发 作、婴儿痉挛。 4.不良反应和注意事项 单药治疗时毒副反应发生率低。 中枢神经系统：眩晕、感觉异常、语言障碍、嗜 睡、思维异常、抑郁、意识模糊、遗忘遗忘等； 胃肠道：食欲不振、恶心、腹泻等。 托吡酯的抑制碳酸酐酶活性，影响酸的排泄，少 数致肾结石肾结石形成。（多见于成人，约1%-5%） 加巴喷丁（gabapentin） 氨
