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1、第四十六章 作用于免疫系统的药物 作用于免疫系统的药物统称为免疫调节药 (immunomodulator) 包括：免疫抑制剂（immunosupressive agents） 免疫增强剂（immunopotentiating agents） 免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用的药物 肾上腺皮质激素 钙调磷酸酶抑制剂 抗增殖/抗代谢药和抗体制剂 免疫增强剂主要指具有免疫刺激、兴奋和恢复作用的药物 免疫佐剂（immnuoadjuvants） 免疫恢复剂(immunonormalizing agents) 免疫替代剂(immunosubstituting agents) 第一节 免疫应答与免疫病理
2、一、免疫应答 机体的免疫应答有两种类型： 天然免疫应答（innate immune response）是机体遇到病 原体之后，迅速产生的一种初级的、不需接触抗原的、特异 性低而广泛的免疫反应；天然免疫的主要效应器包括补体、 粒细胞、单核/巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜碱性 粒细胞； 获得性免疫应答（adaptive immune response）是抗原特 异性的、依赖于抗原暴露或接触的、高度特异性的反应。获 得性免疫的主要效应细胞是B淋巴细胞、T淋巴细胞和抗原递 呈细胞。 二、免疫病理反应 1. 超敏反应（hypersensitivity）由抗原性质及机体免疫反应 异常引起，免疫应答反
3、应异常的结果是引起异常增高的免疫 反应，导致机体生理功能障碍或组织损伤。 2. 自身免疫疾病（autoimmune diseases）是指机体对自身 组织成分产生抗体或致敏淋巴细胞，而引起的自身组织损伤 ，例如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus） 、1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus）等。 3. 免疫增殖病（immunoproliferative disease）是指由于免 疫球蛋白产生细胞的异常增殖，导致免疫球蛋白异常增多所 致的一些疾病，如多发性骨髓瘤（multiple myeloma）等。 4. 免疫缺陷病（immunode
4、ficiency disease）是指机体 先天性和获得性免疫系统结构或功能障碍所致的疾病，包 括先天性和获得性免疫缺陷病，主要表现为免疫功能低下 。前者如免疫系统遗传基因异常，后者如人类免疫缺陷病 毒（HIV）感染引起的获得性免疫缺陷综合征。免疫功能 低下者容易罹患实体瘤（solid tumors）、血液肿瘤（ hematological malignancies）或感染性疾病（ infectious diseases）。 5. 移植器官排异反应（graft rejection）由免疫系统所介 导的排斥反应，是目前开展器官移植的重要障碍。 6. 肿瘤（tumor）发生机制十分复杂，免疫监视功
5、能低下 是其重要机制之一。 第二节 免疫抑制药 常用的免疫抑制剂有： （1）肾上腺皮质激素 （2）钙调磷酸酶抑制剂 （3）抗增殖/抗代谢药 一、免疫抑制药特点 1.选择性差，多数免疫抑制剂（immunosuppressive agents）既能抑制病理免疫反应，又能抑制正常免疫反应； 既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。 2.由于免疫抑制剂对处于增殖、分化期的免疫细胞作用强， 对已分化成熟的免疫细胞作用弱。对初次免疫应答反应的抑 制作用较强，而对再次免疫应答反应的抑制作用较弱。 3.不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏感性不同。 4.不同类型的免疫抑制剂对病理免疫反应的阶段不同，故给 药时应
6、选择最佳给药时机，方可获得最佳免疫抑制作用。例 如硫唑嘌呤在抗原刺激后2448h给药，抑制作用最强，因为 该药主要影响处于增殖期的淋巴细胞。 5.多数免疫抑制剂具有非特异性抗炎作用。 二、免疫抑制剂的临床应用 在临床，免疫抑制剂主要用于治疗自身免疫性疾病和抑制 器官移植排异反应，但免疫抑制剂只能缓解自身免疫性疾病的 症状，而无根治作用。治疗自身免疫溶血性贫血、特发性血小 板减少性紫癜、肾病型慢性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红 斑狼疮、结节性动脉周围炎等自身免疫性疾病，首选糖皮质激 素类，对此类药物耐受的病例，可加用或改用其他免疫抑制剂 。联合用药可提高疗效，减轻毒性反应，常规治疗方案是糖皮 质
7、激素类与抗增殖/抗代谢类免疫抑制药合用。 器官移植需长期用药，常用环孢素，亦可将硫唑嘌呤或环 磷酰胺与糖皮质激素联合应用。长期应用免疫抑制药可诱发感 染、恶性肿瘤或产生致畸作用。 三、常用的免疫抑制药 1. 肾上腺糖皮质激素类，如泼尼松、甲泼尼龙等。 2. 钙调磷酸酶抑制剂，环孢素、他克莫司等。 3. 抗增殖/抗代谢类，雷帕霉素（西罗莫司）、霉 酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。 4. 抗体类，抗淋巴细胞球蛋白等。 5. 中药有效成分，雷公藤总苷等。 （一）肾上腺糖皮质激素类 【免疫抑制作用与机制】糖皮质激素的免疫抑制作用主要表现 为细胞免疫抑制。常规治疗剂量的糖皮质激素对淋巴细胞的抑 制作用包括
8、，在免疫应答感应期抑制巨噬细胞吞噬和抗原处理 ，在增殖期抑制T细胞增殖及T细胞依赖性免疫功能，在效应期 则能抑制IL-1、IL-2、IL-6等细胞因子的生成与释放；大剂量 的糖皮质激素进行冲击治疗时，可直接引起淋巴细胞溶解和凋 亡，从而迅速有效地抑制免疫反应。 糖皮质激素与细胞内受体结合，形成的糖皮质激素-受体复合 物迅速进入细胞核内。后者与糖皮质激素反应成分（GRE）或 负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合，再与其他转录因子 相互作用，影响靶基因的表达，改变靶组织蛋白合成。此外， 糖皮质激素-受体复合物可增加IB的表达，抑制NFB的活性 ，进而导致活化细胞的凋亡。 （二）钙调磷酸酶抑制剂
9、临床最有效的免疫抑制剂是钙调磷酸酶（calcineurin ）抑制剂环孢素和他克莫司。作用于T细胞活化信号传导通 路过程中的钙调磷酸酶。环孢素和他克莫司分别作用于环孢 素受体和FK506-结合蛋白（FKBP），形成复合物与钙调磷 酸酶结合，抑制活化T细胞核因子（NFAT）的脱磷酸化作 用，阻止其进入细胞核，抑制IL-2及其他与生长和分化相关 的细胞因子的转录。西罗莫司则作用于T细胞活化的后期， 在IL-2受体下游，也结合于FKBP，但所形成的复合物结合 并抑制西罗莫司在哺乳动物的作用靶点（mTOR），它是细 胞生长周期的一个激酶。 环孢素（cyclosporin，CsA） 【药理作用与机制】环
10、孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体 液免疫有较高的选择性抑制作用，应用于移植排异反应以及某 些自身免疫性疾病。该药抑制抗原刺激所引起的T细胞信号转 导过程，抑制IL-1和抗凋亡蛋白等细胞因子的表达；促进转化 生长因子-（transforming growth factor-，TGF-）表达。 环孢素与环孢素受体（cyclophilin）结合形成复合物，抑制钙 调磷酸酶（calcineurin）对活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)去磷酸化的催化作用，并抑制NFAT 进入细胞核，而阻止其诱导的基因转录。 【临床应用】 环孢素主要用于
11、器官移植排异反应和自身免疫性疾病。 主要单独应用于肾、肝、心、肺、角膜和骨髓等组织器官的 移植手术，以防止排异反应。新的治疗方案主张环孢素与小 剂量糖皮质激素联合应用。 环孢素可用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus，SLE)，狼疮性肾炎 (lupus nephritis，LN)，骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syndrome，MDS)，肾病综合征 (nephrotic syndrome，NS)等。用于治疗大疱性天疱疮及 类天疱疮，能改善皮肤损害，使自身抗体水平下降。环孢素 也可局部用药，治疗接触性过敏性皮炎
12、，对牛皮癣亦有效。 【不良反应与注意事项】 肾毒性 肝损害 神经系统毒性 诱发肿瘤 引起继发感染 其他 药物相互作用，环孢素与肾毒性药物合用可加重肾脏 毒性，如氨基糖苷类抗生素、利尿药呋塞米、抗真菌药两 性霉素B等。与酮康唑或苯巴比妥类药物合用，可因药酶 抑制作用，而使该药血药浓度升高。 他克莫司（tacrolimus，FK506） 【药理作用与机制】他克莫司与细胞内FK506结合蛋白（ FKBP）相互作用，通过抑制钙调磷酸酶而抑制NFAT的脱磷 酸作用及向细胞核易位，从而抑制了T细胞的激活。FK506 作用于细胞G0期，能抑制不同刺激所致的淋巴细胞增殖，包 括刀豆素A、T细胞受体的单克隆抗体
13、、CD3复合体或其他细 胞表面受体诱导的淋巴细胞增殖；但对IL-2刺激引起的淋巴 细胞增殖无抑制作用。FK506可抑制Ca2+依赖性T和B淋巴细 胞的活化，也可抑制T细胞依赖的B细胞产生免疫球蛋白的能 力。因此，具有良好的抗排异作用，并具有抗自身免疫作用 。 【临床应用】 主要用于器官移植排异反应。与环孢素 相比，在减少急性排异反应的发生率、增加 移植物存活率和延长患者生存期等方面具有 更大的优越性。 【不良反应与注意事项】 主要不良反包括： 神经毒性 诱发急性或慢性肾毒性 对胰岛-细胞具有毒性作用，可导致高血糖 大剂量应用时对生殖系统具有毒性作用 与抗真菌药合用如酮康唑、咪康唑合用可增加 F
14、K506的血药浓度，前者具有肝药酶抑制作用； 与药酶诱导剂如利福平、苯妥英等合用可降低 FK506的血药浓度。 霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF ） 【药理作用与机制】 MMF口服后在体内迅速水解为活性代谢产物MPA， 而发挥免疫抑制作用。MPA是次黄嘌呤单核苷磷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH）的抑制剂，机体细胞合成 嘌呤核苷酸有两个主要途径，即从头合成途径（de novo synthesis pathway）和补救途径（salvage pathway）。IMPDH是鸟苷酸从头合 成途径的限速酶，该酶有两
15、种同分异构体即型和型。MPA对型 IMPDH的抑制作用较对型强45倍，人T、B淋巴细胞不同于其他细胞 可通过补救途径合成嘌呤，他们高度依赖于从头合成途径合成鸟嘌呤核 苷酸，而且活化的淋巴细胞大量表达型IMPDH。因此，MPA能选择性 抑制淋巴细胞的增殖和功能，包括抗体形成、细胞黏附和迁移。 （三）抗增殖与抗代谢类 【临床应用】 MMF主要应用于肾脏和心脏移植，能显著减 少急性排异反应的发生。也用于自身免疫性疾病 的治疗，对银屑病和类风湿性关节炎具有较好疗 效。此外，用于治疗系统性红斑狼疮血管炎、重 症IgA肾病也取得了一定效果。 【不良反应与注意事项】 MMF最大的优点是无明显肝脏和肾脏毒性。常 见副作用有胃肠道症状、血液系统损伤、机会感染 和诱发肿瘤。 【药物相互作用】大剂量的呋塞米、阿司匹林可增 加游离MPA的水平。丙磺舒及其他自肾小管分泌的 药物如阿昔洛韦均可能改变MPAG的血清浓度。肾 移植患者MMF与抗痛风药磺吡酮合用可增加MPA 的毒性，可能由于干扰肾小管分泌MPA所致，应予 注意。 （四）抗体 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）系从人胸腺 细胞免疫的动物获得。 【药理作用与机制】 ATG含有细胞毒性抗体，能与人T淋巴细胞表面CD2. CD3. CD4. CD8、CD11a、CD18、CD25、CD44、CD45等 分子结合，在血清补体的参与下，使外周血淋巴
