病理生理学——细胞信号转导异常和疾病

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1、And Disease,细胞信号转导异常与疾病,概述 细胞信号转导的基本过程* 细胞信号转导系统的调节* 细胞信号转导障碍与疾病 细胞外信号发放异常与疾病 受体异常与疾病* 受体后信号转导异常与疾病（G蛋白异常）* 多个环节细胞信号转导障碍与疾病* 细胞信号转导调控与疾病防治,一、细胞信号转导系统概述,当今生命科学研究中的一个中心问题是关于细胞代谢、生长、发育、适应、防御和凋亡等的调节机制，以及调控异常与疾病，特别是与一些重大疾病如：肿瘤、心血管病、糖尿病及老年性痴呆的关联。这些问题与生物信号分子所携带的信息在细胞内的传递有关。,细胞信号转导： 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺

2、激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导(cellular signal transduction)。 这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。,细胞中存在的这个能调节细胞代谢、功能、增殖分化、凋亡和应激反应的信号转导系统，由三部分组成： 1.能接收信号的特定的受体 2.受体后的信号转导通路 3.作用终端 不同的信号转导通路间具有相互联系和作用(cross talk)，形成复杂的网络。,Cell Signaling Net,二、细胞信号转导的基本过程,（一）信号的接受和转导 细胞信号分子： 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、热、电流），也

3、可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等。,受体： 典型的细胞信号转导过程是由受体接受信号，并启动细胞内信号转导通路的过程。细胞受体分为两种： 膜受体：GPCR家族，RTK(TPK)家族，细胞因子受体超家族，PTSK型受体(TGFR)家族，死 亡因子受体家族(TNFR/Fas)，离子通道型受体以及粘附分子(钙粘素/整合素)等。（书图7-1）,G-蛋白偶联的受体系统,图-1 不同受体的结构及介导的细胞信号转导,细胞膜,具有酶活 性的受体,催化活性： 酪氨酸蛋白激酶型受体 丝/苏氨酸蛋白激酶

4、型受体 酪氨酸蛋白磷酸酶型受体 鸟氨酸环化酶型受体,受亚单位调节的效应蛋白： 激活AC，开放Ca2+通道 抑制AC，开放K+通道 关闭Ca2+通道 激活PLC 促进Na+/ H +交换蛋白的作用,类固醇激素/甲状腺素受体家族 细胞信号转导过程是 由细胞内一系列信号转导 蛋白的构象、活性或功能 变化来实现的。,核受体:,信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式，控制其活性的方式有：,1.通过配体调节：如细胞外信号与受体结合的激活、细胞内信使分子激活胞内受体和蛋白激酶。 2.通过G蛋白调节： G蛋白是能结合GTP/ GDP，并具有内在GTPase活性的蛋白。结合激活后能转导信号。 3.通过可逆磷酸

5、化调节：信号传递是通过磷酸化的级联反应来进行,如MAPK家族,Differentiation，proliferation，death，expression of cytokine,（二）信号对靶蛋白的调节,信号 传到终端作用于靶分子 生物效应；信号转导通路对靶蛋白调节最重要的方式是： 可逆性的磷酸化调节 （三）膜受体介导的信号转导通路举例 以G蛋白耦联受体（GPCP）为例:, G 蛋白介导的细胞信号转导途径 G蛋白（GTP-binding protein）是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是G蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转换器（分子开关），可分为两类： 由、 和 亚单位组成的异三

6、聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用； 小分子G蛋白（21-28KD）,只具有G蛋白亚基的功能，在细胞内进行信号转导。,7次跨膜的G蛋白偶联受体 (G Protein coupling receptors，GPCRs) 是目前发现的最大的受体超家族，有150种以上，它们在结构上的共同特征是由单一肽链7次穿越膜所构成。 配体（信号分子）* G 激活 G-GDP ATP 三聚体 受体 G G-GTP cAMP 产生 GTP G 直接 应答 G 终止 改变功能 GDP 反应,图-2 G蛋白的激活与作用,G-蛋白偶联的受体系统有三条信号转导途径： 1. 腺苷酸环化酶途径 2. IP3 、

7、Ca2+-钙调蛋白激酶途径 3. DG-蛋白激酶C途径 PKA： 蛋白激酶A(protein kinase A) PKC： 蛋白激酶C(Protein kinase C ) CRE： DNA调控区的cAMP反应元件(cAMP response element) CREB：CRE结合蛋白(cAMP response element binding protein) PLC：磷脂酶C 亚型(Phospholipase C) PIP2 ：磷脂酰肌醇二磷酸 IP3 ： 三磷酸肌醇(1，4，5-inositol triphosphate) DG： 甘油二酯(1，2diacylglyceroI),靶蛋白

8、靶基因 PKC 靶蛋白 磷酸化 转录 磷酸化 图-3 G蛋白介导的细胞信号转导途径,腺苷酸环化酶 PLC,cAMP PI P2 IP3,内皮素受体 A、 1受体,PKA DAG Ca2+释放,-受体 胰高血糖素R,A、 2 、 M受体, ,Gs Gi Gq,+,+,+,入C核 +,CREB,CRE,三、细胞信号转导系统的调节,1、受体数量的调节（受体的细胞内化/内吞再循环） 2、受体亲和力的调节 ( RP&RdP重要 ) 受体下调(down regulation)或减敏(desensitization)： 前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。 受体上调(up regu

9、lation)或增敏(hypersensitivity)： 是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过度。,四、细胞信号转导障碍与疾病,细胞内的信号转导系统是个十分复杂的网络，在每个层次上都受到严密的控制，同时它们又控制着细胞内几乎所有的生命活动。 信号转导链中某一成分或某些成分的缺失、减少或结构异常，可使信号转导过程减弱或中断，从而影响到与这种信号转导相关的细胞代谢和功能，因此会导致相应的疾病。,疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体/胞内信号转导分子/转录因子等多个环节。 引起信号转导异常的常见原因有： 生物，理化，遗传，免疫，机体内环境紊乱等因素。信号转导的异常亦可分为原发和继发（如基因突

10、变的遗传病和高血压引起的心肌肥厚）。,（一）细胞外信号发放异常与疾病,1、体内神经/体液因子发放异常(或) 配体产生或拮抗因素不能充分激活相应信号转导通路可影响细胞功能： 如胰岛素或抗体：糖尿病；GH:侏儒 配体产生使受体和信号转导通路过度激活也能导致细胞功能和代谢的紊乱： 如甲状腺素：甲亢；脑内兴奋性神经递质谷氨酸/天冬氨酸：可造成神经兴奋性毒性,2、病理性或者损伤性信号 一些信号对细胞具有损伤作用，它们又被称为应激原，可导致细胞应激反应。包括： 1）病原体及其产物的刺激 如各种炎症时，LPS能够与Toll样受体结合激活NF-B / MAPK等级联反应。 2）导致细胞损伤的理化刺激 细胞能通

11、过不同方式识别或感受DNA的损伤性刺激（射线/活性氧/化学诱变剂等）或非损伤性刺激（切应力/创伤/渗透压改变/缺氧等）,诱发细胞内信号转导， 产生细胞应激反应。,受体病：因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病或受体异常症。 受体异常可以表现为： 受体下调 / 减敏 受体上调 / 增敏,（二）受体异常与疾病,部分受体信号转导障碍相关性疾病 分 类 累及的受体 主要临床特征 1. 遗传性受体病 膜受体异常 家族性高胆固醇血症 LDL受体 血浆LDL升高，动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮 视网膜色素变

12、性 视紫质 进行性视力减退 遗传性色盲 视锥细胞视蛋白 色觉异常 严重联合免疫缺陷症 IL-2受体 链 T细胞减少或缺失，反复感染 II型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素正常或升高 核受体异常 佝偻病性骨损害，秃发； VitD抵抗性佝偻病 VitD受体 继发性甲状旁腺素增高 雄激素抵抗综合征 雄激素受体 不育症，睾丸女性化 甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓 雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症 糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症，性早熟，低肾素性高血压,分 类 累及的受体 主要临床特征 2. 自身免疫性受体病 重症肌无力 Ach受体 活动后肌

13、无力 自身免疫性甲状腺病 刺激性TSH受体 甲亢和甲状腺肿大 抑制性TSH受体 甲状腺功能减退 II型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素N或 艾迪生病 ACTH受体 色素沉着，乏力，血压低 3. 继发性受体异常 心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低 帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬 肥胖 胰岛素受体 血糖升高 肿瘤 生长因子受体 细胞过度增殖,1. 遗传性受体病 由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的疾病。 1）家族性高胆固醇血症：1970s报道的首例受体病 (familial hypercholesterolemia，FH) FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。按LDL受体突变的类型及分子机制可分为：,(1) 受体合成障碍 （占50以上）,(2) 受体转运障碍,(3) 受体与配体结合障碍,(4) 受体内吞缺陷,（5）受体再循环障碍,2）家族性肾性尿崩症 ： 肾小管对ADH反应性降低引起者为肾性尿崩症（ADH抵抗征），可由下述引起： 遗传性ADH受体及受体后信息传递异常； 继发性肾及肾外疾病。 编码人ADH受体的基因位于x染色体，故家族性肾性尿崩症系性连锁遗传，患者多为男性，1岁以内发病，具有口渴、多饮、多尿等尿崩症的