第十二章药物的化学稳定性和药物的代谢反应

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1、第十二章 药物的化学稳定性和药物的代谢反应 学习要求学习要求 授课内容授课内容 学习小结学习小结 重点难点重点难点 学习要求 n知识要求 掌握影响药物稳定性变化的规律和影响 因素、药物贮存保管的原则和方法；熟悉药物变 质反应的类型和过程、二氧化碳对药物稳定性的 影响、药物的物理性及化学性的配伍变化、影响 药物变质的外界因素和药物代谢反应的类型；了 解药物的其他变质反应类型及药物代谢反应对药 物活性的影响。 n能力要求 能应用药物贮存保管的原则和方法，解 决药物在调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使 用时可能发生的化学稳定性及变质反应的问题； 学会常用的保证药物稳定性的办法。 重点难点 重点：药物

2、的水解性、还原性对药物稳定性 的影响；药物储存的原则与方法。 难点：药物的物理性、化学性配伍变化。 第一节 药物的化学稳定性 第二节 药物的物理性、化学性配伍变化 第三节 药物的贮存保管 第四节 药物的代谢反应 授课内容 第一节 药物的化学稳定性 n 药物的变质反应有水解反应、氧化反应 、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚 合反应等。 n 其中，以药物的水解反应和氧化反应最 为常见。 n 此外，空气中二氧化碳对药物质量也有 一定的影响。 n易发生水解反应的药物在化学结构上一定 含有易被水解的基团。 n易发生水解的基团包括：盐类、酯类、酰 胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤素 化合物、缩氨、多聚

3、糖、蛋白质、多肽等 。 n其中以盐类的水解、酯的水解、酰胺的水 解和苷的水解较为常见。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 n盐类药物的水解 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水发生复分解反 应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当溶液中水解产生的弱酸 或弱碱超过其溶解度时，则由溶液中析出。 强酸弱碱盐盐酸地巴唑在水溶液中受热水解后析出地巴唑沉淀。 酯类药物的水解： n酯类药物包括无机酸酯类、有机酸酯类及 内酯类药物，均有水解性，水解产物为酸 和醇。 n一般情况下，酯类药物的水解反应为： 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 酯类药物的水解反应在酸性及碱 性下

4、均可发生，且在碱性下的水 解反应速度比酸性下的水解反应 速度快，并能水解完全。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 酰胺类药物的水解： n酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢被酰 基取代所生成的羧酸衍生物，亦易水解， 产物为羧酸和氨或胺。 n一般情况下，酰胺类药物的水解反应为： 酰胺类药物的水解反应过程与酯类药 物的水解反应过程相似，酸、碱亦催 化酰胺类药物的水解反应。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 苷类药物的水解： 苷类药物均易水解，水解 产物为苷元和糖。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 其他类型药物的水解： 有机药物除了上述几种结构类型易水解 外，

5、尚有酰肼、磺酰脲、活泼卤素结构 、肟类、腙类、多糖以及多肽等易水解 的基团。在一定条件下也可发生水解反 应。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 影响药物水解的结构因素： 1药物化学结构的电子效应对水解速度的影响 如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电 子云密度降低，则水解速度增快；如果药物分子 中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加 ，则水解速度降低。 2离去酸酸性越强的药物越易水解 在RCOA水解时，C-A键断裂，A-为离去基团，A-与 H+形成H+A-，H+A-称为离去酸。 离去酸酸性越强的药物越易水解，反之，离去酸 酸性越弱的药物越不易水解。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响

6、 影响药物水解的结构因素： 3邻助作用加速水解 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能 引起分子内催化，使水解反应加速。 如青霉素类药物的水解除-内酰胺环不稳定以外 ，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 影响药物水解的结构因素： 4空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度 空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物 结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基， 产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度 。如异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢10倍 。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 影响药物水解的外界因素： 影响药物水解的外界因素很多， 主要有水分、溶液的酸碱性

7、、温 度、重金属离子等。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 药物的自动氧化过程： 药物的自动氧化反应是指药物在 贮存过程中遇空气中的氧自发引 起的游离基链式反应。 二、药物的还原性对药物稳定性的影响 具有自动氧化反应的官能团类型： 1碳碳双键 2酚羟基 3芳香第一胺 4巯基 5其他类 醛类、杂环结构等 二、药物的还原性对药物稳定性的影响 药物的化学结构对自动氧化的影响 1在不同的化学结构中，CH键的离解能不同。 2含有酚羟基结构的药物易于形成苯氧负离子发 生异裂自动氧化。 3烯醇的自动氧化。 4通常芳香胺比脂肪胺更易发生自动氧化。 5含脂肪或芳香巯基的药物一般都具有还原性， 均易发生自动氧化

8、。 二、药物的还原性对药物稳定性的影响 外界因素对药物自动氧化的影响： 影响药物自动氧化的外界因素有氧 、光、金属离子、温度和溶液酸碱性 等。 二、药物的还原性对药物稳定性的影响 三、其他变质反应类型 其他变质反应类型： （一）药物的异构化反应 （二）药物的聚合反应 （三）药物的脱羧反应 四、二氧化碳对药物稳定性的影响 二氧化碳对药物稳定性的影响: （一）改变药物的酸碱度 （二）促使药物分解变质 （三）导致药物产生沉淀 （四）引起固体药物变质 第二节 药物的物理性、化学性配伍变化 一、药物的物理性配伍变化 物理性配伍变化是指不同的药物混合在一起 而发生的物理性质的变化，比如潮解、液化、结 块、

9、分离、融化、分散、沉淀或分层、粒径的变 化及盐析等改变。发生物理性配伍变化后，药物 原来的物理性状不再存在，其疗效也会受到严重 影响，甚至造成药物不符合质量标准的要求。 二、药物的化学性配伍变化 化学性配伍变化是指不同的药物混合在一起 而发生的化学性质的变化，如产生气体，浑浊或 沉淀、变色、甚至燃烧和爆炸或外感无变化而产 生其他的毒副反应而产生有毒有害物质使原药物 疗效改变的现象。 第二节 药物的物理性、化学性配伍变化 第三节 药物的贮存保管 一、影响药物变质的外界因素 影响药物变质的外界因素很多，如空气 、光线、温度、湿度、微生物和昆虫及时 间等，这些因素对药物稳定性的影响往往 是几种因素交

10、叉进行，它们相互作用、相 互促进，加速药物的变质失效。 药物的贮存原则： 任何一种药物都有可能在各种外界因素的影 响下发生理化性质的改变及变质。所以根据药物 的理化性质，选择适当的贮存条件，采取适当的 措施，保证药品质量标准规定的贮存方法得以实 施，使药物的质量得到保证即为药物的贮存原则 。 二、药物贮存的原则和方法 第三节 药物的贮存保管 药物贮存的常用方法： 1.密闭贮存 密闭贮存是指将盛装药品的容器密闭，防止 尘土和异物进入药物的贮存方法。性质较为稳定 和不易受外界因素影响而变质的药物可以采用本 方法贮存。 二、药物贮存的原则和方法 第三节 药物的贮存保管 药物贮存的常用方法： 2.密封

11、贮存 密封贮存是指将盛装药品的容器密封，以防 止风化、吸潮、挥发或异物进入的贮存方法。凡 是易风化、潮解、挥发、串味的药物可以采用本 方法贮存。 二、药物贮存的原则和方法 第三节 药物的贮存保管 药物贮存的常用方法： 3.熔封或严封贮存 熔封或严封是指将容器熔封或用适当的材料 严封，防止空气和水份及其它气体入侵，防止污 染，必要时抽出空气或灌入惰性气体后熔封的贮 存方法。凡是极易被空气中的氧气氧化或吸水后 水解的药物以及一些生物制品采用本法贮存。 二、药物贮存的原则和方法 第三节 药物的贮存保管 药物贮存的常用方法： 4避光贮存 避光贮存是指药物盛装于棕色玻璃瓶或黑纸 包裹的无色容器或其它不透

12、明的容器中，避免药 物受光线的影响而变质的贮存方法。凡是见光易 氧化、易分解或易变色的药物均采用本法贮存。 二、药物贮存的原则和方法 第三节 药物的贮存保管 药物贮存的常用方法： 5.阴凉处、凉暗处及冷处贮存 n阴凉处贮存是指将药物置于温度不超过20的地方贮存的 方法，凡是易升华、易挥发和熔点低的药物或温度升高易 被氧化分解的药物采用本法贮存。 n凉暗处贮存是指将药物置于避光并温度不超过20的地方 贮存的方法，凡是遇温度较高时和遇氧、遇光氧易氧化分 解的药物均采用本法贮存。 n冷处贮存是指将药物置于210范围内的地方贮存的方 法，主要适用于特定温度要求的药物的贮存，如某些生物 制剂、维生素和抗

13、肿瘤药物等。 二、药物贮存的原则和方法 第三节 药物的贮存保管 药物贮存的常用方法： 6指定温度贮存 某些药物由于特殊性质的要求， 需要在指定的温度条件下贮存。 7.干燥处贮存 干燥处贮存一般是指将药物置于相 对湿度不超过40%（冬季）至70%（夏季）的地方 贮存的方法，凡是易吸湿的药物或吸湿后引起潮 解、稀释、发霉、分解、氧化、滋生微生物等的 药物采用本方法贮存。 二、药物贮存的原则和方法 第三节 药物的贮存保管 药物贮存的常用方法： 8.特殊药品的贮存 危险品（易燃、易爆、腐蚀 性强的药品）应按照其不同的特性特殊贮存； 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品和放射 性药品为特殊管理药品，要专人

14、专柜加锁或专 库专人管理。 二、药物贮存的原则和方法 第三节 药物的贮存保管 第四节 药物的代谢反应 药物的代谢反应类型： 药物在体内的药物代谢类型以氧 化、还原、水解及与内源性物质结合 等反应为常见。 一、药物的代谢反应类型 氧化反应 n氧化反应在药物的代谢反应过程中占有重 要的地位。很多脂溶性药物通过酶系的作 用，经过氧化反应增加水溶性后利于排泄 。有些药物还可通过生物氧化使药物活性 增强，更好地发挥药理疗效。 第四节 药物的代谢反应 一、药物的代谢反应类型 还原反应 n虽然氧化反应是药物代谢的主要途径，但是还原 过程对于药物代谢也相当重要。特别是含有羰基 、硝基、偶氮基及卤代的药物在药物

15、代谢过程中 可以被还原成羟基、氨基等官能团及卤化物的还 原脱卤，还原产物有利于进一步的生物转化，有 的还具有药理作用或毒性。 第四节 药物的代谢反应 一、药物的代谢反应类型 水解反应 n药物在体内与水和脂质等一起转运，所以水解反 应成为常见的药物代谢反应。药物在体内的水解 反应是在酶的作用下发生，且水解反应过程与体 外的药物水解反应相似。一般情况下酯的水解速 度受结构的空间效应和电效应的影响较为明显； 酰胺及酰肼的水解较相应的酯的水解速度要慢。 第四节 药物的代谢反应 一、药物的代谢反应类型 结合反应 n药物在体内通过氧化、还原、水解等转化 后，与内源性物质如葡糖醛酸、硫酸盐、 氨基酸或谷胱甘肽等结合，生成水溶性的 、无药理作用的产物，从尿液或胆汁排出 体外，这一过程称为结合反应。 第四节 药物的代谢反应 二、药物代谢反应对药物活性的影响 药物代谢反应对药物活性的影响： 1由活性药物转化成无活性代谢物 2由无活性药物代谢转化成活性代谢物 3由活性药物转化成仍有活性的代谢物 4由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物 5经生物转化改变药物的药理作用 学习小结 碳-碳双键 由无活性药物转化为活性代谢物