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1、抗菌药物合理应用进展 界首市人民医院感染科 张学武 副主任医师 *1界首市人民医院感染科-张学武 提 纲： 1 新型抗菌药物的研制与进展 2 抗菌药物使用方法的研究进展 3 抗菌药物临床合理应用原则及使用注意事项 *2界首市人民医院感染科-张学武 一 新型抗菌药物的研制与进展 （一） -内酰胺类抗菌药物的进展 1 -内酰胺类抗菌药物/-内酰胺酶抑制剂的应用 目前-内酰胺酶抑制剂主要与一些不耐酶的半合成青霉素 （如阿莫西林、氨苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林等 ）和对-内酰胺酶不稳定的头孢哌酮组合成复方制剂。这样- 内酰胺酶抑制剂就可以保护与其结合的-内酰胺类抗菌药物不 被-内酰胺酶水解破坏
2、而继续发挥抗菌作用。现在常用的-内 酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦三种，其中他唑 巴坦抑酶的强度和广度比克拉维酸和舒巴坦稍好。 目前临床上已经投入使用的主要-内酰胺类抗菌药物/-内 酰胺酶抑制剂复合制 有阿莫西林-克拉维酸（安美汀） 、氨苄 西林-舒巴坦（舒敌、优立新） 、替卡西林-克拉维酸（特美汀 ） 、美洛西林-舒巴坦 、派拉西林-他唑巴坦（他唑西林） 、 头孢哌酮-舒巴坦（舒普深） 。 *3界首市人民医院感染科-张学武 2 头孢菌素类抗菌药物的临床应用进展 头孢菌素类抗菌药物的临床应用进展有以下四 点： 第四代头孢菌素（如头孢吡肟）的出现； 发现了兼有免疫调节作用的头孢菌素-头
3、孢地秦； 出现了一批第三代口服头孢菌素（如头孢地尼、 头孢布烯、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯 、头孢卡品酯等）； 性能优于已有品种的第一、二代口服头孢菌素陆 续上市（头孢丙烯、头孢替安酯等）。 *4界首市人民医院感染科-张学武 3 碳青霉烯类抗菌药物的临床应用 碳青霉烯类抗菌药物是抗菌谱最广的一类-内酰胺类抗菌药物 ，其抗菌活性强，对革兰氏阳性菌的作用点为PBP1和2，对革 兰氏阴性菌的作用点为PBP2和3，对绿脓杆菌外膜的透过性强 ，MIC与MBC非常接近，对革兰氏阴性菌有一定的抗生素后效 应（PAE），对多数-内酰胺酶稳定。 目前在临床上应用的主要品种有亚胺培南（伊米培南）、 帕尼培
4、南、美洛培南。它们对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、 需氧菌和厌氧菌都有强大的抗菌活性，对-内酰胺酶稳定，并 有抑酶作用。亚胺培南在体内易受肾脱氢肽酶降解，需与该酶 的抑制剂西司他丁（cilastatin，）按1：1组合成复方制剂 泰能。帕尼培南与亚胺培南类似，抗菌谱大致相似，也需加入 肾脱氢肽酶抑制剂。美洛培南则不需加入肾脱氢肽酶抑制剂， 与亚胺培南相比，其抗革兰氏阴性菌的活性稍好，对革兰氏阳 性菌的活性则相似或稍弱。 *5界首市人民医院感染科-张学武 这类抗菌药物存在的主要问题有： |部分品种对肾脱氢肽酶不稳定，如亚胺培南， 需与肾脱氢肽酶抑制剂合用； |部分品种有一定的神经毒性，如亚胺培南易
5、引 起肌肉痉挛； |排泄速度快，半衰期短，都在1小时以内，重 症感染者需一天给药34次； |部分细菌如嗜麦芽寡养单孢菌、绿脓杆菌、沙 雷氏菌属可产生金属-内酰胺酶而分解碳青霉 烯类抗菌药物而形成耐药。 Date6界首市人民医院感染科-张学武 （二）氨基糖苷类抗菌药物的临床应用进展 氨基糖苷类抗菌药物抗菌谱广，抗菌活性强，是一类 常用的抗菌药物。目前该类药物的主要问题是细菌耐药性 和其副作用耳肾毒性。近年来通过结构修饰已经明显改善 了耐药性。 依替米星（爱大）：是庆大霉素的氨基乙基化产物， 抗菌活性优于阿米卡星和奈替米星（乙基西梭霉素），对 庆大霉素耐药菌的敏感性高于奈替米星，对MRSA亦有较强
6、 的抗菌活性，耳肾毒性相对较低。 阿贝卡星：是地贝卡星的衍生物，不易受氨基糖苷钝 化酶侵袭，对更多的氨基糖苷类抗菌药物耐药菌有作用， 对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌比阿米卡星强，特别是对 MRSA有较强的抗菌活性。 *7界首市人民医院感染科-张学武 （三）新大环内酯类抗菌药物的临床意义 与红霉素相比，新大环内酯类抗菌药物的抗菌谱 没有明显扩大，但因其药代动力学改善而使其副 作用减少是其明显的进步。大环内酯类抗菌药物与 喹诺酮类抗菌药物类似，其用于支原体、衣原体、军 团菌等在细胞内繁殖的病原体。由于某些新大环内酯 类抗菌药物对导致社区获得性肺炎（CAP）的常见病 原体-流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活
7、性，故目前多 认为其可作为治疗CAP的第一选择。与-内酰胺类抗 菌药物相比，新大环内酯类抗菌药物对导致CAP越来 越常见的支原体、衣原体的抗菌活性较好，有一定的 优越性。 *8界首市人民医院感染科-张学武 随着AIDS等机体免疫功能低下疾病的增多，由弓性虫 、卡氏肺囊虫（PC）、隐孢子虫、非结核分支杆菌等 条件性病原体引起的感染越来越多，大环内酯类抗菌 药物也可用于治疗上述感染。近年来大环内酯类抗菌 药物的一些抗感染以外的用途引人注目：如对 博莱霉素所致肺纤维化有抑制作用；支气管哮喘治 疗作用；抑制和破坏生物被膜作用（抗绿脓杆菌、 支气管扩张）；对DBP（弥慢性支气管炎）的特殊 治疗作用。 目
8、前常用的新大环内酯类抗菌药物有罗红霉素 、阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素等。 Date9界首市人民医院感染科-张学武 生 物 膜 （Biofilm, BF） v组成：由细菌胞外多糖复合物（主要为藻酸盐） 或/和纤毛共同作用粘附在生物材料或人体组织表 面而形成 v作用： BF阻滞抗菌药的渗入 BF内细菌对抗菌药不敏感 BF上的酶破坏抗菌药 v主要致病菌：铜绿假单孢菌、克雷白菌属、肠杆 菌属、沙雷菌属、肺炎链球菌、葡萄球菌等易发 生BF v有效抗菌药：红霉素、阿奇霉素; 环丙沙星、麦迪 霉素无效。 Date10界首市人民医院感染科-张学武 第一代第二代第三代第四代 代表药物萘啶酸 吡哌酸 氧氟沙星
9、环丙沙星 帕株沙星 司帕沙星 曲伐沙星 莫西沙星 抗菌谱 G-杆菌G-杆菌为 主 G-杆菌 G+球菌 G-杆菌 G+球菌 厌氧菌 应用范围 尿路感染 肠道感染 各系统感染各系统感染各系统感染 喹诺酮类药物的新分类方法喹诺酮类药物的新分类方法 Date11界首市人民医院感染科-张学武 （四）新喹诺酮类抗菌药物的评价 传统方法将喹诺酮类抗菌药物分为三代，第一代为临床已 经不再应用的萘啶酸，第二代为应用于治疗尿路和胃肠道感染 的吡哌酸，第三代则囊括了所有的氟喹诺酮类抗菌药物。由于 此种分类方法明显过时且意义不大，现已经被新的分类方法所 代替。新的分类方法是将原来的第一代、二代合为第一代，将 比较早期
10、开发的氟喹诺酮类抗菌药物总称为第二代；第三代则 是在第二代的基础上增加了抗革兰氏阳性菌的活性；第四代又 在第三代基础上增加了抗厌氧菌的活性。这种分类方法更符合 喹诺酮类抗菌药物的现状，也便于临床应用。第三、四代与第 二代相比主要增加了对革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体、军团 菌、结核杆菌的活性，而抗革兰氏阴性菌活性并没有增加；对 肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可作为治疗CAP的一线药物 。氟喹诺酮类抗菌药物的优点是口服吸收好、抗菌谱广、组织 浓度高、过敏反应少，对某些非特异性病原体有较好疗效，有 很好的发展前景。 *12界首市人民医院感染科-张学武 第一代喹诺酮类抗菌药物的特点 主要抗革兰氏阴性菌
11、 主要作用于泌尿系统、胃肠道感染 不良反应明显 已基本废除 代表药物：萘啶酸、西诺沙星、吡哌酸 Date13界首市人民医院感染科-张学武 第二代喹诺酮类抗菌药物的特点 抗菌谱扩大：对革兰氏阳性、或阴性菌 均有效 体内分布较广泛 适用于多脏器感染的治疗 代表药物：诺氟、氧氟、环丙、培氟、 氟罗、依喏、洛美、左氧氟、芦氟沙星 Date14界首市人民医院感染科-张学武 第三代喹诺酮类抗菌药的特点 抗菌谱和抗菌活性进一步提高 组织渗透好具有抗细胞内繁殖的病原体 作用 除一般细菌外，对结核菌、肺炎衣原体 、支原体也有效 对革兰氏阳性球菌和厌氧菌作用更强 代表药物：替马、那氟、司帕、托氟、 依洛、格帕、加
12、替、帕珠、阿拉曲沙星 Date15界首市人民医院感染科-张学武 第四代奎诺酮类抗菌药的药理 特点 超广谱抗感染药，对MSSA和MRSA、肠 球菌作用更强 对结核菌等分枝杆菌、军团菌、HP等也 有良好的作用 代表药物：曲伐沙星、莫西沙星、克林 沙星、基米沙星 Date16界首市人民医院感染科-张学武 氟喹诺酮类抗菌药物有以下问题值得注意：虽然对多 数细菌的MIC比较理想，但血药峰浓度不够高，有时 临床结果与实验室报告不一致；某些药物毒副作用比较严 重，可表现在神经系统、肝脏、心脏传导系统等，近年来已 投入临床应用的曲伐沙星、格帕沙星分别被发现偶有较严重 的肝脏和心脏毒性作用发生而需进行重新评价；
13、动物实验 发现，此类药物可能有潜在的促畸作用及影响幼年动物关节 发育，故孕妇和18岁以下的青少年、儿童不宜应用；某些 细菌对氟喹诺酮类抗菌药物的耐药发展很快，且有交叉耐 药性；氟喹诺酮类抗菌药物直接影响细菌的DNA合成， 但其大多数又以原形从尿中排出，生态学家担心会对生态环 境造成潜在的不良影响。 Date17界首市人民医院感染科-张学武 （五）值得关注的研究动向 1 抗生素增强剂 原来的磺胺增效剂-TMP，大家 都已经熟知。目前人民开始探索-内酰胺类抗菌 药物的增效剂，如MC270252、MC200616，与 -内酰胺类抗菌药物合用可使-内酰胺类抗菌药 物对绿脓杆菌的MIC下降500倍，对其
14、他抗生素 如万古霉素与喹诺酮类则无增效作用。 2 抗生素灭活酶抑制剂 -内酰胺酶抑制剂克拉 维酸、舒巴坦和他唑巴坦可以保护与其结合的 -内酰胺类抗菌药物不被-内酰胺酶水解破坏 而继续发挥抗菌作用；西司他丁可保护亚胺培 南免受肾脱氢肽酶的破坏。 *18界首市人民医院感染科-张学武 3 渗透促进剂 磷霉素分子小，可通过主动转运在菌体内形 成高浓度，对MRSA的PBP2等青霉素结合蛋白亲 和力强，并能作用于多重耐药性铜绿假单孢菌（ MDRP）使其外膜出现破裂。近年来报道了多种磷 霉素的协同疗法，如合用磷霉素与诺氟沙星（ 或氧氟沙星、头孢他啶等）治疗MRSA或铜绿假单 孢菌感染；静脉注射磷霉素后再点滴
15、头孢哌酮/舒 巴坦（或阿贝卡星头孢哌酮/舒巴坦、万古霉素 头孢哌酮/舒巴坦）治疗晚期癌症患者重症 MRSA或混合感染，都获得了良好的疗效。 Date19界首市人民医院感染科-张学武 4 外排泵抑制剂 细菌主动外排进入菌体内的药物是其获得耐药性 的重要机制之一，近年来外排泵抑制剂的研究颇受药 理学界和医学界的重视。在6位上连有亲脂性烷硫甲 基的四环素类衍生物具有抑制外排作用，与多西环素 等合用对耐四环素的大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌 有明显协同作用；外排泵抑制剂MC04124可增强大 环内酯类对革兰氏阴性菌的活性；喹诺酮类抗菌药物 外排泵抑制剂MC207110是由苯丙氨酸、精氨酸与3 氨基喹啉组成的二肽酰胺，能使左氧氟沙星抗绿脓杆 菌的活性增加8倍；MC510027为真菌外排泵抑制剂 。 *20界首市人民医院感染科-张学武 5 生物体防御机能调节剂 免疫增强剂可增强机体生体防御机 能，多种与免疫相关的细胞因子与抗菌药 物有协同作用。磷霉素亦有免疫增强作用 。 6 细菌生物被膜抑制剂 克拉霉素等大环内酯类可抑制细菌生 物被膜的形成。 *21界首市人民医院感染科-张学武 抗菌肽及其临床应用前景 抗菌肽是生物体内天然免疫防御系统中的重要组成部分, 可组成性表达,如人的防御素1 (Human beta defensins,
