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1、短暂性脑缺血发作的短暂性脑缺血发作的 神经保护作用神经保护作用 枣庄市立医院急症科枣庄市立医院急症科 程文伟程文伟 内内 容容 一、脑血管意外一、脑血管意外 二、二、TIATIA与脑缺血耐受与脑缺血耐受 三、三、TIATIA诱导缺血耐受的影响因素诱导缺血耐受的影响因素 四、四、TIATIA诱导缺血耐受的机制诱导缺血耐受的机制 五、展望五、展望 一、脑血管意外一、脑血管意外 查尔斯查尔斯. .狄更斯（狄更斯（ 1869-18701869-1870） n n 1869 1869 年年 ，写给，写给 W.H. Willis W.H. Willis 医生的信医生的信 中提到中提到“ “言语与行动障碍言
2、语与行动障碍” ”； n n 18701870年年1 1月，月， 再一次经历再一次经历“ “行动障碍行动障碍” ” ； n n 1 1月月2323号，抱怨道号，抱怨道“ “我的右拇指出问我的右拇指出问 题了题了不能写字了不能写字了” ”； n n 6 6月月8 8号，在写第一部侦探小说号，在写第一部侦探小说艾艾 德温德温 德鲁德之谜德鲁德之谜时中风，时中风，6 6月月9 9日日 与世长辞。与世长辞。 短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK （TIATIA） n n 在我国，脑血管病已经在我国，脑血
3、管病已经 上升为第一位致死致残上升为第一位致死致残 疾病，且发病年龄趋向疾病，且发病年龄趋向 于年轻化于年轻化 n n 发病率高、死亡率高、发病率高、死亡率高、 致残率高等特点，是目致残率高等特点，是目 前公共卫生领域最受关前公共卫生领域最受关 注的健康问题之一。注的健康问题之一。 治疗急性脑缺血的策略治疗急性脑缺血的策略 n n （1 1）血管再通）血管再通-早期再灌注以限制脑缺血程度早期再灌注以限制脑缺血程度 n n 血管再通会促进细胞的损伤与凋亡（再灌注损伤）血管再通会促进细胞的损伤与凋亡（再灌注损伤） n n （2 2）神经保护）神经保护-抑制可导致二次缺血损伤的病抑制可导致二次缺血损
4、伤的病 理级联反应理级联反应 n n 有关神经保护的策略越来越受到学者们的关注有关神经保护的策略越来越受到学者们的关注 缺血性中风与神经保护相关的研究缺血性中风与神经保护相关的研究 论文（论文（PubmedPubmed） 发表论文数 年份 二、二、TIATIA与脑缺血耐受与脑缺血耐受 缺血耐受缺血耐受-首先在心肌中被发现，心绞首先在心肌中被发现，心绞 痛可诱导心肌产生缺血耐受，改善后继痛可诱导心肌产生缺血耐受，改善后继 发生的心肌梗死的预后发生的心肌梗死的预后 缺血耐受缺血耐受/ /缺血预处理缺血预处理 指组织受到一次或多次、短暂性、适度缺氧刺激后，触 发机体的内源性保护机制，可使机体对接下来
5、发生的严 重缺氧(血)或其它致死性应激产生防御和保护作用 TRENDS in Neurosciences 26(5): 248-254, 2003 缺血耐受缺血耐受/ /缺血预处理缺血预处理 n n 缺血导致的损伤是一个复杂的病理生理级联反应缺血导致的损伤是一个复杂的病理生理级联反应 。除营养缺少以外，许多毒性事件的也会导致损。除营养缺少以外，许多毒性事件的也会导致损 伤。伤。 n n 因此，多种应激包括整体或局部脑缺血、炎症、因此，多种应激包括整体或局部脑缺血、炎症、 癫痫发作、抑郁、代谢抑制及氧自由基，都可诱癫痫发作、抑郁、代谢抑制及氧自由基，都可诱 导产生缺血耐受导产生缺血耐受 。 脑缺
6、血耐受脑缺血耐受 n n 短暂的、非致死性的、总体或局部的大脑缺血可保护大脑免短暂的、非致死性的、总体或局部的大脑缺血可保护大脑免 受后继发生的更严重的、持续缺血的损伤。受后继发生的更严重的、持续缺血的损伤。 n n 先前的先前的TIATIA可作为一种可作为一种缺血预适应缺血预适应诱导诱导缺血耐受缺血耐受，产生神经，产生神经 保护的作用。保护的作用。 无神经保护-永久损伤有神经保护-损伤减小 n n 19901990年年KitagawaKitagawa等首次在沙土鼠脑缺血的实验研究等首次在沙土鼠脑缺血的实验研究 中观察到：短暂性脑缺血预处理具有神经保护作中观察到：短暂性脑缺血预处理具有神经保护
7、作 用。用。 n n 沙鼠预先给予了沙鼠预先给予了2min2min的亚致死性脑缺血，能使最易受的亚致死性脑缺血，能使最易受 损的海马区大部分神经元，在损的海马区大部分神经元，在1d1d后的再次、较严重脑后的再次、较严重脑 缺血（缺血（5min5min）中存活）中存活; ; n n 沙鼠预先给予的沙鼠预先给予的2min22min2次的脑缺血（间隔次的脑缺血（间隔1d1d）则能几）则能几 乎完全防止再次较严重缺血（乎完全防止再次较严重缺血（5min5min）所知的海马区神）所知的海马区神 经元损伤经元损伤 脑缺血反应的复杂性脑缺血反应的复杂性 n n 脑缺血耐受脑缺血耐受 从诱导时间从诱导时间 上
8、可分为上可分为快快 速型速型和和延迟延迟 性性， n n 快速型在几快速型在几 分钟内就可分钟内就可 产生神经保产生神经保 护作用。延护作用。延 迟型在几小迟型在几小 时到几天内时到几天内 产生保护作产生保护作 用。用。 时间上有害与有益反应的复杂性 三、三、TIATIA诱导缺血耐受的影响因素诱导缺血耐受的影响因素 n n 1. 1. 时间因素时间因素 n n 2. 2. 年龄因素年龄因素 n n 3. 3. 中风的类型中风的类型 1. 1. 时间因素时间因素 n n （1 1）TIATIA的持续时间：持续的持续时间：持续10-2010-20分钟的分钟的TIATIA有助有助 于脑梗塞的预后；于
9、脑梗塞的预后； n n MoncayoMoncayo等研究发现：之前有过等研究发现：之前有过TIATIA且持续且持续10-20min10-20min的患的患 者，者，TIATIA对之后的缺血性卒中有较好的神经保护作用，对之后的缺血性卒中有较好的神经保护作用， 患者的预后好于之前无患者的预后好于之前无TIATIA或有或有TIATIA但持续时间短于但持续时间短于 10min10min或超过或超过20min20min的患者。的患者。 n n （2 2）TIATIA与后继中风的间隔时间：间隔时间过短与后继中风的间隔时间：间隔时间过短 ，对随后的损伤性缺血无保护作用，反而出现累，对随后的损伤性缺血无保护
10、作用，反而出现累 积性损伤；时间过长，对随后的损伤性缺血也无积性损伤；时间过长，对随后的损伤性缺血也无 保护作用保护作用 n n 一周内发生过一周内发生过TIATIA的中风病人预后好于的中风病人预后好于TIATIA提前发生超提前发生超 过一周或更早的中风病人。过一周或更早的中风病人。 n n WegenerWegener等研究发现，等研究发现，TIATIA发生于发生于4 4周以内的差异更加明周以内的差异更加明 显。显。 2. 2. 年龄因素年龄因素 n n 缺血耐受在老年病人中减弱缺血耐受在老年病人中减弱 TIA对中风病人的影响. (A) NIHSS(美国国家卫生院脑中风评分表） 评分神经状态
11、 ; (B) modified Rankin scale（改良RanKin量表）评分致 残. 各组均无显著差异 一项针对一项针对6565岁以上的急性缺血性中风病人（岁以上的急性缺血性中风病人（203203例）的回顾性分析显示例）的回顾性分析显示 ，TIATIA并不能改善后继中风的预后。（该研究中并不能改善后继中风的预后。（该研究中TIATIA与中风的间隔时间与中风的间隔时间 少于少于7272小时）小时） J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008 Sep;17(5):257-62 TIA对中风病人的影响. TIA与后继中风的间隔时间: 0 to 24 (n = 9), 25
12、to 48 (n = 22), and 49 to 72 (n = 11) hours. (A) NIHSS(美国国家卫生院脑中风评分表）评分神经状态 ; (B) modified Rankin scale（改良RanKin量表）评分致残. 各组均无显著差异 J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008 Sep;17(5):257-62 3. 3. 中风的亚型中风的亚型 n n 有研究发现，有研究发现，TIATIA只对非腔隙性卒中有保护性作用只对非腔隙性卒中有保护性作用 ，而腔隙性卒中病人中两组的预后没有明显差别，而腔隙性卒中病人中两组的预后没有明显差别 。 n n 但最近的一
13、项包括但最近的一项包括30153015例病人的较大规模的研究例病人的较大规模的研究 显示，间期时间小于显示，间期时间小于4 4周，持续时间小于周，持续时间小于3030分钟的分钟的 TIATIA可以提高所有中风的预后，包括腔隙性和非腔可以提高所有中风的预后，包括腔隙性和非腔 隙性中风。隙性中风。 四、四、TIATIA诱导缺血耐受的机制诱导缺血耐受的机制 n n 关于关于TIATIA诱导缺血耐受机制的研究大都来自动物诱导缺血耐受机制的研究大都来自动物 实验。实验。 n n TIATIA可从以下几个方面产生神经保护作用可从以下几个方面产生神经保护作用 n n 1 1、增加营养底物的运输、增加营养底物
14、的运输 n n 2 2、降低代谢率、降低代谢率 n n 3 3、拮抗损伤、拮抗损伤 n n 4 4、促进神经恢复、促进神经恢复 1. 1. 增加营养底物的运输增加营养底物的运输 n n 增加血流量增加血流量 n n Zhao LZhao L等采用大鼠模型研究了缺血预适应与大脑血灌流等采用大鼠模型研究了缺血预适应与大脑血灌流 的关系，该研究采用大脑中动脉闭塞的关系，该研究采用大脑中动脉闭塞1010分钟的短暂缺血分钟的短暂缺血 作为预适应。发现：在随后的缺血急性期（梗死后作为预适应。发现：在随后的缺血急性期（梗死后1515分分 钟），预适应组与对照组的大脑血流量没有明显差别钟），预适应组与对照组的
15、大脑血流量没有明显差别 ；而在亚急性期（梗死后；而在亚急性期（梗死后3 3小时）预适应组大脑小时）预适应组大脑“ “半阴影半阴影 区区” ”的血流量明显增加的血流量明显增加 Journal of Cerebral Blood Flow 111(12):18431851. 高倍镜下，VEGF 组，细胞正 常形态，皱缩与残缺细胞减少 甲酚紫染色大脑组织 DNA断裂减少 （Klenow) 凋亡减少 （Caspase3) 对照组VEGF组 J Clin Invest. 2003;111(12):18431851. VEGFVEGF减小脑梗死面积和神经损伤减小脑梗死面积和神经损伤 n n 成年大鼠脑梗死
16、模型中，脑室内注射成年大鼠脑梗死模型中，脑室内注射VEGFVEGF可有效减小脑梗死面积和神可有效减小脑梗死面积和神 经损伤经损伤 神经等级高预示功能损害严重 2. 2. 降低代谢率降低代谢率 n n 降低代谢率是脊椎动物降低代谢率是脊椎动物冬眠冬眠和和 缺氧耐受缺氧耐受的主要机制。的主要机制。 n n 冬眠研究模式生物冬眠研究模式生物 n n 松鼠松鼠 n n 夏季体重夏季体重 150 150 克克 n n 冬季体重冬季体重 350 350 克克 n n 土拨鼠土拨鼠 n n 夏季体重夏季体重 2 2 千克千克 n n 冬季体重冬季体重 5 5千克千克 n n 旱獭旱獭 n n 夏季体重夏季体重 2 2千克千克 n n 冬季体重冬季体重 5 5千克千克 n n 研究发现，缺血耐受也存在类似的机制。缺血预研究发现，缺血耐受也存在类似的机制。缺血预 适
