抗病毒药(2013药物化学).

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1、Antiviral Agents 能有效干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢。 -至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性。 因为病毒没有自己的代谢系统， 必须依靠宿主细胞进行复制。 某些病毒又极易变异。 三环胺类 金刚烷胺 核苷类 利巴韦林、阿昔洛韦 其它类 膦甲酸钠 金刚烷胺类 金刚烷胺为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒 颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 。 Amantadine Hydrochloride 三环3.3.1.13,7癸烷-1-胺盐酸盐 Tricyclo3.3.1.13,7decan-1

2、-amine hydrochloride 饱和的三环葵烷 刚性笼状结构 金刚烷胺盐酸盐 48hr内对A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效 对称的三环状胺 -可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 -也可以抑制病毒早期复制 -阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 有效预防和治疗所有A型流感毒株。 对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、 呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。 -在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A 流感病毒也有抑制作用。 口服吸收很好 可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中 t1/2为1520hr 约90%的药物以原型从肾排泄，主

3、要从肾小管排泄 尚无金刚烷胺的代谢产物的报道 4 3 21 1 Ribavirin 1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4 -三氮唑-3-羧酰胺 1-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 三氮唑核苷，病毒唑 v利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加州核酸研究所 首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗 生素吡唑呋喃菌素、间型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性 外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不 高或抗病毒谱很窄。 吡唑呋喃菌素间型霉素焦土霉素 在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒 活性不高

4、或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构 合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4 -三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验 表明，其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病 毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒 均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗 病毒药物 。 vRibavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物 作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶 、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和m RNA 鸟苷转移 酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和 蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶体衍射也 表明，Ribavirin的晶体构

5、象与鸟嘌呤核苷非常相似。 广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效 体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA 也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出现 艾滋病前期临床症状 氨甲酰基替换成脒 基、硫代氨甲酰基 等均保留抗病毒活 性，体内毒性降低 5-磷酸酯、3，5-环磷 酸酯、2，3，5-三乙酸 酯也有一定的抗病毒活 性 核糖基进行取代修饰或 替换成其它糖基，抗病 毒活性降低或丧失 将1，2，4-三氮唑变成1 ，2，3-三氮唑，或对三 氮唑环进行取代，抗病 毒活性均降低或丧失 2 3 4 5 Ribavi

6、rin的合成 乙酰化 2，3，4，5-O-四乙酰-D-呋喃核糖 4 3 21 1 4 52 3 1 3 25 4 4 3 12 酸催化缩合 双（对硝基苯基）磷酸酯 氨解 4 3 21 5 4 2 3 1-（3，4，5-O-三 乙酰基-D-呋喃核 糖基）-1，2，4-三 氮唑-3-甲酰胺 1-（3,4,5-O-三乙 酰基-D- 呋喃核 糖基）-1,2,4-三氮 唑-3-甲酸酯 利巴韦林 3.齐多夫定 3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶 Zidovudine 又名叠氮胸苷 缩写AZT 商品名：克度；立妥威 3-Azido-3-deoxythymidine v齐多夫定（Zidovudine）1964年首次合

7、成 。曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠 逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱 疹病毒复制的研究。1984年发现其对人免 疫缺陷病毒（Human Immuno-Deficiency Virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准 作为第一抗艾滋病毒药物上市。 Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸 齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。AZTTP 是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于 其结构3-位为叠氮基，当它们结合到病毒 DNA链的3末端时，不能再进行5-3磷酸二酯 键的结合，终止了病毒DNA链的延长。 AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞 DNA聚合酶强100

8、倍，故其抗病毒作用有高度 选择性。 Zidovudine的合成 4.阿昔洛韦 2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one Acyclovir 9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤 Acyclovir的作用机制 v三个阶段：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化 为活性的Acyclovir单磷酸酯。与正常细胞的底物相 比是一个非常弱的胸苷激酶底物。Acyclovir三磷 酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时，就 能完全抑制病毒的DNA聚合酶。在疱疹病毒感染 细胞内，由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快。 Acyclovir 的代谢 Acyclovir的合成 开环的核苷类抗病毒药物 更昔洛韦喷昔洛韦法昔洛韦 西多福韦 万乃洛韦（缬昔洛韦） HIV蛋白酶抑制剂 掌握盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦的化 学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用 途。熟悉抗病毒药物的分类和研究发展。熟悉 利巴韦林的构效关系和核苷类逆转录酶抑制剂 的作用机制及功效关系。了解阿昔洛韦的作用 机制和HIV蛋白酶抑制剂的概况。