外源化学物特殊毒性致癌演示文稿

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1、外源化学物的 致癌作用 恶性肿瘤是目前危害人类生命健康的严重 疾病之一。世界卫生组织统计资料表明, 全球 癌症每年发病 1 000 万人, 死亡700 万人,是仅次 于心血管病的人类第2 号杀手 。 恶性肿瘤对人类健康的危害 80%-90%的人类癌症和环境因素有关，其 中化学因素约占90%以上。研究化学物致癌作用 已有二百多年的历史。最早关于化学物致癌研究 1775年发现煤烟和煤焦油可以引起烟囱清扫工发 生阴囊癌，其原因可能与其幼年接触煤烟尘有关 。百年后发现苯胺染料生产工人可得膀胱癌，化 学致癌问题逐渐引起人们得关注。 一、人类化学致癌物 化学致癌作用:环 境中的有害因素引起 或增进正常细胞

2、发生 恶性转化,并发展成为 肿瘤的过程. 化学致癌物(chemical carcinogen):凡能引起动物 和人类的的肿瘤,增加其 发病率或死亡率的化合 物. 分类 遗传毒性致癌物 Genotoxic carcinogens 非遗传毒性致癌物 nongenotoxic carcinogens 直 接 致 癌 物 间 接 致 癌 物 无 机 致 癌 物 终 致 癌 物 促 长 剂 内 分 泌 调 控 剂 免 疫 抑 制 剂 细 胞 毒 剂 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 剂 固 体 物 质 根据致癌物的致癌作用分类 组1:对人类是致癌物，87种； 组2:对人类是很可能或可能致癌物 组2A:对人

3、类很可能是致癌物，63种； 组2B:对人类是可能致癌物，234种； 组3:现有证据不能对人类致癌性进行分 类，493种； 组4:对人类可能是非致癌物，1种。 国际癌症研究中心（2002） 二、化学致癌物的代谢活化与灭活 前致癌物近致癌物 终致癌物 代谢酶 代谢酶 不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其代谢产物才 具致癌作用的化合物。 前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代 谢产物，必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。 前致癌物 (precarcinogens) 近致癌物 (proximate carcinogens) 直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有 致癌作用的代谢物的统称

4、。 终致癌物 (ultimate carcinogens) 三、化学致癌物作用的靶子 DNA靶 非DNA靶 纺锤丝 DNA修复、基因表达调控相关酶 一、化学致癌作用-多因素、多基因 参与的多阶段过程 （一）多因素 遗传因素 环境因素 化学 物理 生物 （二）多基因 （原）癌基因 抑癌基因 凋亡基因 肿瘤易感基因 化学致癌过程 （三）多阶段 引发阶段 促长阶段 进展阶段 总起来说，癌症的发生是一个多阶段 逐步演变的过程，细胞通过一系列进行性的改变而向恶性发展。 在这一过程中，常积累多种基因改变，其中既有原癌基因的激活 和高表达的发生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，还涉及大量 细胞周期调节基因功能

5、的改变。这一过程可以由于先天遗传的缺 陷而较早发生（即源于遗传种系细胞的癌症），也可由于后天的 各种环境因素作用导致体细胞基因突变而在生命的较晚时期发生 （此类通常更为多见）。因此，将癌症的发生人为划分为启动期、 促进期和发展期。由于需要积累的突变涉及很多基因，因此，这 个癌症进展的过程一般长达数年到数十年。 癌症的发生是在多种环境致癌物、致癌因癌症的发生是在多种环境致癌物、致癌因 子或致癌条件的协同作用下，经过起始、促进子或致癌条件的协同作用下，经过起始、促进 、积累（进展）这样一个多阶段的顺序化过程、积累（进展）这样一个多阶段的顺序化过程 ，在不同阶段相继有不同原癌基因，在不同阶段相继有不

6、同原癌基因(proto-(proto- oncogene)oncogene)的激活、抑癌基因的激活、抑癌基因(tumor suppressor (tumor suppressor gene)gene)的失活和细胞凋亡的失活和细胞凋亡(apoptosis)(apoptosis)调节失控，调节失控， 使细胞的增殖、分化与凋亡三者之间的平衡失使细胞的增殖、分化与凋亡三者之间的平衡失 调，最终导致肿瘤的形成。调，最终导致肿瘤的形成。 二、细胞增殖与致癌作用 三、细胞程序性死亡与致癌过程三、细胞程序性死亡与致癌过程 细胞凋亡apoptosis ：是细胞循自身程序 结束其生命的主动死 亡的过程，是由基因

7、控制的个别细胞发生 的自主有序的死亡， 具有特征的形态和生 化改变。确保正常发 育、生长，维持内环 境稳定，发挥积极的 防御功能。 凋亡过程 受体 cAMP Ca2+ 神经酰胺 凋亡相关 基因激活 信 号 转 导 细胞膜 细胞核 凋亡诱导因素 + Dnase激活 Caspases激活 死亡信号 蛋白酵素 四、DNA修复与致癌过程 五、某些非遗传机制与致癌过程 如：石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯、如：石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯、TCDDTCDD 涉及：细胞间隙连接通讯、信号转导、纺锤丝、涉及：细胞间隙连接通讯、信号转导、纺锤丝、DNADNA 修复系统、基因表达调控系统等。修复系统、基因表

8、达调控系统等。 化学毒物致癌性判别 一、短期试验 （一）致突变试验 （二）恶性转化试验又称细胞转化试验 (三)哺乳动物短期致癌试验 1.小鼠肺肿瘤诱发试验 2.大鼠肝转变灶诱发试验 3.小鼠皮肤肿瘤诱发试验 4.雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验 二、哺乳动物长期致癌试验 （一）动物选择 对诱发肿瘤的易感性。因此，要考虑物种、品 系、年龄和性别。物种的选择对受试物有特定的靶 器官时尤为重要。如大鼠对诱发肝癌敏感，小鼠对 诱发肺肿瘤敏感。品系不同，表现也不同，如同是 小鼠， A系及亚系诱发肺肿瘤敏感。还应考虑自发 肿瘤，应选自发率较低者。 年龄多使用断乳或断乳不久的动物，性别一般 是雌雄各半。 （二）动

9、物数量 为避免假阴性，每组动物数较一般毒性试验 为多。一般每组动物数雌雄各50只。 如当对照肿瘤自发率为1%，而染毒组肿瘤发 生率为20%时，每组动物需要40只才能有90%的把 握度为阳性；如自发率上升为10%，或肿瘤发生率 下降为10%，则每组动物需214只或114只。所以一 般提出每组最少50只动物是指当对照组肿瘤自发 率为1、5、10、20或30%时，染毒组肿瘤发生率应 相应为20、30、40、50或60%才有0.9以上的把握 度获得阳性结果。 常用的化学致癌动物模型 靶部 位 动物物种化学物质肿瘤类型 皮肤大鼠、小鼠亚硝胺、烷化剂、芳香胺鳞状细胞癌、基底 细胞癌 皮肤小鼠、地鼠、豚鼠二

10、甲基苯蒽黑色素瘤 肝脏大鼠、小鼠亚硝胺、芳香胺、氯乙烯肝细胞瘤 肺大鼠、小鼠、地鼠亚硝胺、石棉、多环芳烃腺癌 乳腺大鼠、小鼠二甲基苯蒽、芳香胺腺癌 结肠大鼠、小鼠亚硝胺、二甲肼腺癌 胰腺大鼠、地鼠、亚硝胺腺癌、导管癌 膀胱大鼠、小鼠、豚鼠芳香胺、亚硝胺泌尿上皮癌 鼻咽大鼠亚硝胺腺癌 （三）剂量设计 一般使用三个染毒剂量组，一个对照组 。三个染毒剂量组，较低剂量为前一级较 高剂量的1/3至1/4，最低剂量最好相当于 或低于人类实际可能接触的剂量。最高剂 量应为最大耐受量。理想的最大耐受量不 应致死，也不引起可能缩短寿命的毒性表 现和病理改变，与对照组相比体重下降不 大于10%。 （四）试验期限与

11、染毒时间 原则上试验期限要求长期或终生。一 般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能 时分别延长至2年和2.5年。一般主张一直 染毒至试验结束。但也有人认为，为减少 中途非肿瘤死亡，应在9至12月后即停止染 毒，以便使动物可由中毒或亚中毒状态恢 复，存活时间较长和存活动物也较多。对 于完全致癌物无较多影响，对于促癌剂有 可能出现可逆过程，以至肿瘤发生率下降 。 （五）结果的观察、分析和评定 1. 肿瘤发生率 2.多发性 3. 潜伏期 观察时首先要注意有无剂量-反应关系。 试验设计的最低要求： 1、两个物种的动物； 2、两种性别； 3、至少三个剂量水平且其中一个接近最大耐 受剂量； 4、每组有效

12、动物数最少50只。 三、肿瘤流行病学调查 确定人类致癌物主要根据 流行病学调查结果能够重复； 有剂量反应关系； 有动物致癌试验阳性结果支持。 进行分析流行病学调查时，一般是先 通过动物肿瘤诱发试验，根据阳性结果检 出潜在的人类致癌物，或先进行描述性流 行病学调查或临床观察发现怀疑某种人类 致癌物后才进行。 WHO判定致癌试验的阳性标准： 1.对照组也出现的肿瘤，试验组发生率 增加 2.试验组出现对照组没有的肿瘤 3.试验组肿瘤发生早于对照组 4.与对照组比，试验组动物的平均肿瘤 数增加 归因于环境因素的癌死亡百分比 烟草30%污染 2% 酒精3%工业产品1% 饮食35%药品和医学处置 1% 食

13、品添加剂 1%地球物理因素 3% 生殖和性行为 7% 感染10% 职业4% 食品成分与肿瘤 碳水化物与肿瘤 脂肪和胆固醇与肿瘤 蛋白质与肿瘤 酒精与肿瘤 维生素与肿瘤 矿物质与肿瘤 其他生物活性化合物 与肿瘤 致癌物质存在食物癌 N-亚硝基化合 物 用亚硝酸盐腌制过 的肉类食品 胃癌、食管癌、肝癌、结直 肠癌及膀胱癌 黄曲霉毒素霉变的粮油、花生 及其制品中 肝癌、胃癌、肾癌、直肠癌 、乳腺癌及卵巢癌 多环芳烃类化 合物 油炸和熏烤食品 胃癌等多种肿瘤 杂环胺类化合 物 蛋白质含量丰富的 鱼、肉类食品在高 温烹调过程中易产 生 主要靶器官为肝脏，其次为 血管、肠道、乳腺、皮肤及 口腔等 食物中的

14、致癌物质 营养素癌（+、-） 能量 乳腺癌和子宫内膜癌 （+） 脂肪 结肠、直肠癌 （+） 蛋白质 食管癌 （-）、乳腺癌 （+） 精制糖 乳腺癌 （+） 膳食纤维 结肠癌、直肠癌 （-） 植物多糖（枸杞多糖、香菇多糖、 黑木耳多糖 ） 各种肿瘤（-） 维生素A、E、C 各种肿瘤（-） 硒、碘、钼、锗、铁 各种肿瘤（-）、甲状腺癌 （-）、 食管癌 （-）、食道和胃部肿瘤（- ） 注：+、-表示相关性 膳食营养与癌症 食物功能因子癌 蔬菜和水果 膳食纤维、维生素 、矿物质和其它生 物活性物质 结、直肠癌 、肺癌 、食管癌 、胃癌等腺癌、子宫颈癌、 口腔和咽癌 等 粗加工的谷类 淀粉 、必需的脂 肪酸、维生素（尤 其是B族维生素） 、矿物质及膳食纤 维 结肠直肠癌 大豆 大豆异黄酮 乳腺癌、前列腺癌等 茶叶 茶多酚 各种癌 具有抗癌作用的食物 n（1）食物多样 （8）限制高脂食物的摄入 n（2）维持适宜体重 （9）限盐 n（3）保持体力活动 （10）防霉 n（4）多吃蔬菜和水果 （11）防腐 n（5）以植物性食物为主 （12）限制食品添加剂的使用 n（6）不提倡饮酒 （13）注意食物加工方法 n（7）限制动物性食品的摄入 （14）营养补充剂的选用 癌症的饮食预防