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1、第二章第二章 生物反应器多尺度系统 2.1 2.1 生物反应器过程的多尺度效应与工程学原理生物反应器过程的多尺度效应与工程学原理 2.1.1 2.1.1 生物反应过程多尺度系统生物反应过程多尺度系统 2.1.2 2.1.2 生物反应器中多尺度结构系统特点生物反应器中多尺度结构系统特点 2.1.3 2.1.3 跨尺度观察与控制跨尺度观察与控制 2.2 2.2 细胞代谢流分析为核心的发酵工程关键技术细胞代谢流分析为核心的发酵工程关键技术 2.3 2.3 方法和装备技术研究方法和装备技术研究 2.4 2.4 应用与结果应用与结果 2.1 2.1 生物反应器过程的多尺度生物反应器过程的多尺度 效应与工
2、程学原理效应与工程学原理 发酵工程在国民经济发展中的作用发酵工程在国民经济发展中的作用 l发酵工程的新内涵生物技术发展与产业化 食品：新型食品添加剂、防腐剂、功能食品 基因工程产品：新药、抗体疫苗、酶 生物基化工产品：可降解塑料、1,3丙二醇、生物乙烯 生物能源: 纤维素乙醇、生物柴油 环境保护：利用生物法治理环境污染 农业发展环境：饲料、农副产品深加工、生物肥料、土 壤改造、农药 l发酵工程产品涉及众多行业领域：轻工(食品)、医药(发 酵类）化工、农业、环保、能源等 技术发展中面临的主要问题技术发展中面临的主要问题 存在问题：优化与放大技术效率低（10-30%），周期长（月、年） 优化与放大
3、困难： 传感器提供了大量 生物学信息 全局动态优化 与放大困难 基因、转录、 表达、代谢途径 温度、搅拌、pH、 DO、培养基配方 对于活体细胞调控来 说，采用传统的生物学方 法或化学工程的调控方法 ，存在很大的问题，国内 外都没有很好解决。 2.1.1. 2.1.1. 微生物发酵过程复杂系统多尺微生物发酵过程复杂系统多尺 度参数相关分析机制与理论度参数相关分析机制与理论 l上万个基因，上千个代谢物和反应 器的混合传递 l基因网络、细胞代谢网路、反应器 网络（不同的空间尺度和时间尺度 ） l不是简单的统计热力学关系 l网络间的多输入多输出关系物 质流、能量流、信息流 l生命属性所特有的时空串联
4、反应关 系 不同尺度的网络不同尺度的网络 状态关系状态关系 参数相关分析与跨尺度测量参数相关分析与跨尺度测量 l每个尺度网络通过网络间的输入输出，形 成对复杂系统总体的影响，表现在不同尺 度参数相关 l实现发酵过程中与基因、细胞、反应器多 尺度变化相关的宏观细胞代谢流和反应器 物质流参数检测 l发酵过程海量的数据处理：软件包与模型 的建立 l寻找过程敏感参数，通过对敏感参数的优 化调整实现跨尺度的优化,找到发酵过程优 化或放大关键问题 发酵过程优化和放大研究中的科学问题发酵过程优化和放大研究中的科学问题 l长期来，对于微生物过程优化的研究只是停留在细胞外的反应 器过程可操作因素的研究，虽然也有
5、化学工程的学科原理，但 局限性很大。 l随着分子生物学的发展，但是由于单一生理调控机制出发的研 究往往只揭示了生理调控的局部和某一时段的特点，难以对整 个发酵过程优化控制和放大起决定性作用。 l 如何把生物学与工程学相结合，解决局部与整体、时变动态 与最终结果、菌种改造与过程优化的关系。 以各自研究的技术背景从单一尺以各自研究的技术背景从单一尺 度去理解和分析研究发酵过程特点度去理解和分析研究发酵过程特点 菌种选育或基因构的研究人员对菌种选育或基因构的研究人员对 分子尺度的分子尺度的DNADNA变化有深刻的理解变化有深刻的理解 l研究各种菌种突变和筛选方法 l采用编码生物合成途径中关键酶基因质
6、粒转移或改造来 改良生产菌种 l组合生物合成：微生物的多样性和次级代谢物的多样性 ，以及天然资源中获得的有意义基因，通过重组、组合 或互补形成高生产水平或新结构的化合物的多酶体系 l基因工程构建：综合考虑控制转录、翻译、蛋白质稳定 性及向胞外分泌等诸多方面因素，以及表达载体，宿主 系统特性等 细胞代谢特性研究细胞代谢特性研究 l细胞形态学 l细胞生理学 l代谢途经：以代谢调控为核心的外部环境条件控制缺乏 主动性和目标性，很大部分还停留在经验摸索水平上 l代谢工程：采用基因工程重组技术对细胞酶、运输和调 节功能进行处理来改善细胞代谢途经的技术。扩展细胞 代谢途经，得到新的代谢物。强化瓶颈部分的代
7、谢流， 达到提高菌株或细胞株的生产水平 工程化研究工程化研究 l操作变量优化：通气、搅拌、补油方式、补料方式 l状态变量优化：温度、DO、pH、溶解CO、氧化还原电 位 l设备设计：通气比、搅拌功率、H/D、d/D、搅拌桨形 式、装料系数、总空气管距离、灭菌方式 l化学工程三传（动量、质量、热量）问题研究，放大 技术（无因次、时间常数、数学模拟、经验法则） l计算流体力学研究 空间尺度与时间尺度空间尺度与时间尺度 基因水平的分子尺度属于纳尺度范围，一般在 10-9M以下 细胞尺度属于微尺度范围，在10-8-10-4M之间 反应器尺度属于介尺度范围，在10-3-102M之间 -6 -4 -2 0
8、 2 4 6 s log time 酶浓度变化 质量作用 变构控制 m-RNA控制种群选择 进化 微生物和细胞在酶活性水平上（包括酶的激活、抑 制、亚 基的结合和解离、共价修饰和降解）控制的时间常数描述在 ms至s的范围内 基因表达调控水平上（诱导、阻遏）描述至min 细胞内酶的浓度变化与菌体生长由小时至天为单位 种群选择和进化水平上则描述至更大的单位 基因组 环境组 转录组蛋白组代谢组 基因操作 过程优化 TCS调控网络 转录调 控网络 代谢调 控网络 2.1.22.1.2 微生物反应工程尺度划分微生物反应工程尺度划分 根据不同的研究要求和相关的学科发展，可以有不 同的划分 l以细胞过程为研
9、究对象：分子层次尺度、分子聚集体尺度 、细胞细微结构尺度和细胞尺度上进行多尺度系统研究。 l生物反应器的混和传递特性研究：可以将系统分解为单颗 粒的微尺度、团聚物的介尺度和设备的宏尺度。 l揭示生命过程基因信息传递规律：可以使用量子化学的方 法从电子和原子核到DNA生物大分子这一尺度跨越研究 2.2 2.2 生物反应器中多尺度生物反应器中多尺度 结构系统特点结构系统特点 2.2.12.2.1复杂系统多尺度结构的普遍性复杂系统多尺度结构的普遍性 “ “多尺度多尺度” ”的提法最早出现在化学工程学科领域的提法最早出现在化学工程学科领域 以“单元操作”和“过程传递”为标志的传统方法已不 能满足这一需
10、求，研究流动、传递、分相和反应（范围 小至分子，大至河流、大气）多尺度行为和同一尺度下 这些现象共存的规律，是当前化学工程定量化的趋势。 时空多尺度特征是过程工程中所有复杂现象的共同 特征。对物质转化系统进行研究时，如果以某一物质现 象的不同尺度作为对象，一旦找出可遵偱的关系，就可 能从现象到本质，过程研究与控制将发生质的变化。 复杂系统多尺度结构的普遍性复杂系统多尺度结构的普遍性 尺度的因素不仅存在于化工中，美国1999- 04-02出版的Science是复杂科学问题的专刊， “多尺度”的术语已经被广泛地使用，但不同 人所认同的“尺度”的含义可能不相同，往往是 每一种尺度的划分及其尺度间的相
11、关特性都有 其某一学科发展的背景。 2.2.22.2.2 活细胞为主体生物反应器过活细胞为主体生物反应器过 程的程的尺度划分尺度划分 l作为工业过程研究，应抓住多尺度系统的结构、性能和制 备的关系 l可以分为基因分子水平的网络结构、细胞水平的代谢网络 与生物反应器系统的宏观网络结构是不同尺度的网络状态 l微生物代谢流是这一网络关系的的核心问题。微生物的代 谢流处于不断变化之中，其方向、流量甚至所流经的途径 都可能发生变化。这就是微生物代谢流的变动性和代谢网 络中途径的选择性。 2.2.32.2.3 具有具有“ “变化着的结构变化着的结构” ” 当生物反应器尺寸或操作条件变化时，发生的结果 变化
12、不是简单的用线性关系或平均统计方法所能描述的 物质状态的变化。 导致过程变化的原因除了线性或动力学因素之外，往 往还发生在系统结构性的突变。虽然这种结构性突变从 本质上看还是动力学行为，但由于不同尺寸的边界条件 难以区分，甚至还未能发现，就造成系统结果的差异或 最优过程的严重偏离。 由于不同尺寸的边界条件难以区分，甚至还未能发 现，就造成系统结果的差异或最优过程的严重偏离 经典的以动力学为基础的工程学概念 系统结构性变化的非线性特征 2.2.42.2.4 动态研究与定态研究动态研究与定态研究 l变构效应研究为例：从分子层次尺度上的应答进行研究, 当一个小分子作用于变构酶的某些位点时，必然引起一
13、 系列后续变化。 l由快反应引发的慢过程，也就是小分子在大分子上的极 快的结合引起相对慢的构象变化，有时甚至引起的构象 改变通过大分子链由近及远地传到远离结合位点的地方 l这种在极短时间内发生的事件和极长时间内发生的事件 相互关联，使快反应延伸为慢过程，时间跨度大 2.2.52.2.5 子尺度分析子尺度分析 l以化学工程“三传一反”为基本内容的计算流体力学。 l对生命过程的认识，包括各种产物的生物合成机制、代 谢调控与代射工程 l功能基因、基因突变与重组技术、RNA调控等， 都有系统而深入的研究，并且不断有新的发现。这些都 为我们研究子过程提供了重要的基础，必须及时地把有 关内容归纳到子尺度研
14、究中。 2.2.62.2.6 跨尺度观察与操作跨尺度观察与操作 工业规模的生物过程只能在反应器尺度上进行 测量与操作 可以从低一尺度层次的规律或性质，来预测研 究另一尺度层次的规律或性质 多尺度综合与各子过程的相互量化关系，澄清 不同尺度间相互作用和耦合的原则和条件 跨尺度操作是难题，分析跨尺度问题往往需要 纳入跨学科和跨技术的手段 2.3 2.3 细胞代谢流分析为核心的细胞代谢流分析为核心的 发酵工程关键技术发酵工程关键技术 2.3.12.3.1 网络状态的互动关系网络状态的互动关系 多尺度问题研究为我们研究生物反应 器中提供了重要的方法和线索 细胞代谢物质流与生物反应器物料流 变化的相关性
15、是研究生物反应器中多尺度 关联问题的有效方法 2.3.22.3.2细胞代谢物质流与生物反应器细胞代谢物质流与生物反应器 物料流变化的相关性物料流变化的相关性 生物反应器生物反应器 细胞生长细胞生长 2.3.22.3.2细胞代谢物质流与生物反应器细胞代谢物质流与生物反应器 物料流变化的相关性物料流变化的相关性 细胞生长细胞生长 X mX m (cp)(cp) P P co2 P P 细胞水平的 代谢动力学 SURSUR OUROUR HERHER H H+ + CERCER PPRPPR 传统的生物反应器物料流反馈控制 必需高度重视代谢流 及其对反应器的影响 产物与代谢流有关 不同层次反应的关联
16、方法 (IFB) 葡萄糖葡萄糖 氮源氮源 前体前体 油油 rpmrpm F F H H+ + 热 ( (MVMV S S ) ) SFRSFR OTROTR HTRHTR H+FR 反应器混 和与传递 常规控制器常规控制器 生物反应器生物反应器 s s DODO剪切 T T pHpH (EVs) (PVs) ( ( 3) 3) 数据驱动型方法数据驱动型方法 复杂性 多容量过程 高度非线性 动态性 不可预测性 线性或拟线性关 系的数学摸型 发酵生产完 整过程 发酵过程参数趋势曲线相关 关键技术 数学模型、静态和动态优化、系统识别、自适应控制、 专家系统、模糊控制、神经元网络、各种混沌现象的研究 困难 跨
