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1、从CAP转换治疗谈下呼吸道感染口 服抗菌药物治疗 陈雪华 复旦大学附属中山医院 chenxh 1 治疗天数 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 30 微生物 应答 临床 应答 免疫 应答 123 A 1. 肺泡内细菌数量 2. 免疫反应水平 3.症状和体征的严重度 细菌清除的天数不同的病人并不相同细菌清除的天数不同的病人并不相同 CAP CAP治疗反应治疗反应 肺炎严重程度 影像 反应 4 4.肺内炎症病灶的清除 Semin Respir Crit Care Med 2012;33:284291 早期早期临床临床 起起效效 晚期临床 起效 无反应 肺 炎 晚期临床 恶化 早期临床 恶化 病
2、 情 严 重 程 度 1 3 2 5 4 A 天 0 1 2 3 4 5 6 7 B 30 CAP经验性治疗的转轨 ATS Guidelines for CAP. Am J Respir Crit Care Med 163:1730, 2001 1.临床没 有稳定 2. 早期 临床改善 3. 明确临 床改善 A B C D 临床稳定拐点 DaysDays Severity of DiseaseSeverity of Disease Ramirez J. Community-Acquired Pneumonia. Lippincott Williams 279:1452-1457. 住院CAP症
3、状稳定的时间 l前瞻性多中心队列研究。 l3个大学和1社区教学医院，686个住院CAP病人 l评价住院CAP的症状恢复时间 l结果： 平均2天心率和血压恢复正常。 平均3天体温、呼吸频率和氧饱和度恢复正常。 7Halm, E. A. et al. JAMA 1998;279:1452-1457. 住院CAP症状稳定的时间 临床稳定 平均中位时间 ：3 天 lPSI: I-III: 3 days IV: 3 days V: 5 days Halm et al. JAMA 1998 % CAP临床稳定时间 9 CAP症状改善时间 l在急诊535个CAP病人 l经过一个疗程的抗菌药 物治疗 l2周和
4、6周评估原来的症 状改善 64% of patients still reported 1 CAP-related symptoms Clinical Infectious Diseases 2000;31:1362-1367 单叶和多叶段肺炎的吸收时间 10 chenxh Am J Respir Crit Care Med Vol 149. pp 630-635, 1994 单叶/多叶段肺炎吸收时间和年龄的相关 11 chenxh Am J Respir Crit Care Med Vol 149. pp 630-635, 1994 不同病原体CAP的吸收时间 12 chenxh J Am
5、Geriatr Soc 52:224229,2004 什么是临床稳定? l参数 体温,HR,RR, SBP, SaO2-PaO2,精神状态和能口服 l时间 到达临床稳定的时间 l稳定的指标: T: 38.3C HR: 100 beats /min RR: 24 breaths / min SBP: 90 mm Hg SaO2 90 or PaO2 60 mm Hg breathing room air Temperature,RR and SaO2: several cut-off ponts tested Halm et al. JAMA 1998 14 临床稳定的标准（2007 ATS/I
6、DSA 指南） 体温37.8 心率100次/分 呼吸24次/分 收缩压90mmHg 呼吸室内空气时动脉血氧饱和度90 或者氧分压60mmHg 能够维持口服 精神状态正常 序贯治疗: why? l病人获益 - 病人可移动性 - 缩短住院时间 - 降低并发症 (导管相关感染、静脉炎、血管损伤) l医院获益 - 降低药比 - 减少注射工作量 - 减少护理时间 问题 l什么时候可以转换治疗？ l什么是转换治疗（Switch Therapy） 和序贯贯治疗疗有区别吗别吗 ？ l转换治疗的原则是什么？ l如何选择药物？ 16 chenxh 17 静脉给药向口服治疗的转换 l当患者血流动力学稳定，临床症状改
7、善，能够口服药物及 胃肠道功能正常时，给药方式应从静脉向口服转换。（强 烈推荐，二级证据） l当患者临床体征稳定，无其他需要治疗的内科问题，有一 个继续治疗的安全环境就应该出院，但患者口服治疗时就 没有必要住院观察 治疗评价和转口服治疗（2001 ATS指南） l治疗反应分组 1. 临床有效组 ：转为口服、出院 2. 缺乏临床反应：需在治疗3 d 才能判断 3. 临床恶化组：最早可发生在2448 h 内 l转口服治疗的原则 咳嗽和气急好转 体温正常 白细胞下降 胃肠道能耐受口服治疗 转换治疗的基本原则 静脉转口服最大的担心 临床疗效的变化 如果 P = 可能的抗生素治疗效果 lP = a MI
8、C + b g/mL + c IS g 剂剂量、 途径、 频频率、 PK IS = 免疫状态态 l主要的影响在于药动学 抗菌药物转换治疗的基本概念 1. IV IV - streamlining therapy: (流线) 奥格门汀IV 氨苄西林IV = 降低为窄谱 2. IV PO - sequential therapy: （序贯） 莫西沙星IV 莫西沙星 PO 同一结构 高生物利用 - switch therapy（转换） 特治星IV 环丙沙星 PO 不同结构 高生物利用度 - step down therapy（降级） 克拉霉素 IV 克拉霉素PO 分子结构相同或不同 低生物利用度 影
9、响抗菌药物静脉转口服的因素 l抗菌谱 相同的抗菌谱 同样或相似的抗菌活性 l药动学 高或者可接受的生物利用度 大于60% l可控的不良反应 胃肠道耐受性好 小的胃肠道反应 小的潜在的脆弱类杆菌腹泻 低的潜在变态反应 低的肝肾功能损害、光毒性、神经毒性 长的间隔给药 l潜在的耐药性 低潜在耐药的药物 l费用 和静脉相比低的费用 21 Cunha BA Drugs of today (Barcelona, Spain : 1998) 2001 May; 37(5):311-319. 口服药物的动力学 动力学概念 吸收 溶出 崩解 生物利用度 生物利用度 Bioavalability l生物利用度指
10、制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。 生物利用度表示药物活性成分以药物形式被吸收并存在于作用 部位的程度和比率 生物利用程度：用AUC来表示 生物利用速度：用Cmax、tmax来表示 相对生物利用度 Relative Bioavalability 绝对生物利用度 Absolute Bioavalability 相对生物利用度（relative bioavailability，Frel） 相对生物利用度是以非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收 进入体内的相对量。 是同一受试者不同时期服用受试制剂(T)与标准参比制剂(R)后，受试制 剂的AUC与标准参比制剂的AUC比值，即： 0 AU
11、C:MIC TMIC Cmax:MIC Concentration Time (hours) MIC AUC = Area under the concentrationtime curve Cmax = Maximum plasma concentration 口服和静脉的药动学差异 = 绝对生物利用度F AUC(血管外给药 ） AUC(血管内给药 ） 100% 可以序贯的抗感染药物 静脉药药物口服药药物 TMP-SMXTMP-SMX 多西环素多西环素 米诺环素米诺环素 氯霉素氯霉素 克林霉素克林霉素 甲硝唑甲硝唑 氟喹诺酮氟喹诺酮 利奈唑胺利奈唑胺 三唑类抗真菌药三唑类抗真菌药 阿昔洛韦阿
12、昔洛韦 阿莫西林/克拉维酸钾奥格门汀 26 血清药物浓度(g/ml) 0 1 2 3 4 5 6 7 48121620 24 口服 拜复乐 400mg 静脉 拜复乐 400mg 28 给药时间(h) 拜复乐血药浓度0.5-4小时快速到达峰值浓度1，生物利用 度高度91%，半衰期长达12小时1 1.拜复乐说明书 2.Peter Ball, MD al et, CLINICAL THERAPEUTICS , 2004 ,VoL. 26, No. 7 拜复乐生物利用度高 28 Figure 1: Geometric mean* plasma concentration time curves of
13、BAY 12-8039 following a single dose of 400 mg BAY 12-8039 given orally (po) or as an intravenous (IV) infusion (n=12). *(Geometric std.dev.) Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 43, Suppl. B, 83 90. 莫西沙星口服和静脉的药时曲线 莫西沙星口服和静脉的药动学参数 Parameter (unit) Oral (n = 12) Intravenous (n = 12) AUC (mgh/L
14、) 29.8/1.25 (20.344.6) 34.6/1.21 (27.650.0) AUCnorm (kgh/L) 6.27/1.25 (4.279.14) 7.28/1.18 (5.8010.2) Cmax (mg/L) 2.50/1.29 (1.623.80) 3.62/1.32 (2.465.98) Cmax,norm (kg/L) 0.53/1.23 (0.380.72) 0.76/1.30 (0.541.14) MRT (h) 16.7/1.22 (13.226.3) 14.9/1.14 (11.418.7) t1/2 (h) 15.6/1.15 (12.119.1) 15.4/
15、1.17 (11.621.5) Vz or Vss (L/kg) 3.08/1.22 (2.374.51) 2.05/1.15 (1.722.72) CL (L/h) 11.6/1.21 (8.0114.5) 11.6/1.21 (8.0014.5) CLR (L/h) 2.58/1.25 (1.453.44) 2.61/1.28c (1.55 3.67) Aeur a (%) 19.3 : 2.77 (13.523.2) 22.1 : 3.59c (17.0 29.2) tmax b (h) 2.0 (0.56.0) 1.0 (1.01.25) fabs (%) 86.2/1.11 (74.0106) 29 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 43, Suppl. B, 8390 口
