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1、<p><p>&lt;p&gt;第第 十十 八 章章 体体 液液 肿肿 瘤瘤 标标 志志 物物 1 教学目标与要求教学目标与要求 ? 掌握常用肿瘤标志物的应用和评价。 ? 熟悉其含义和分类以及基因类肿瘤标志 物的进展与临床应用。 2 主要内容主要内容 ? （1）概念（定义、分类、临床应用） ? （2）酶类肿瘤标志物 ? （3）激素类肿瘤标志物 ? （4）胚胎抗原 ? （5）特殊蛋白肿瘤标志物 ? （6）糖蛋白类抗原 ? （7）血中癌基因蛋白 ? （8）其他肿瘤标志物 ? （9）临床应用的几个问题 3 肿瘤（tumor）又称新
2、生物（neoplasma） ，是机体在各种致瘤因素的作用下，组织和细胞在 基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致的异 常生长和分化。 即指失去了正常生物调控的异常生长、分化的 细胞和组织。 第一节 概 述 一、肿瘤发生与分类 （一）定义 4 （二）特 点 和 分 类 特 点：细胞增殖、分化异常出现恶性生长；失去细 胞与细胞间及细胞与组织间的正常联系；侵袭周围 正常组织并发生转移。 根据肿瘤的生物学行为和临床表现可分为： 良性肿瘤：局部膨胀性生长，速度比较缓慢； 常有较完整的包膜； 压迫邻近组织器官，但不侵蚀破坏 ； 不向远处转移，危害性较小。 恶性肿瘤：表现为细胞的无休止和无序的分裂， 有侵
3、袭性（向周围组织侵润）和转移 性， 危害性大。 5 （三）恶性肿瘤的分类 癌症（Carcinoma） 起源于上皮细胞，约占恶性肿瘤的85%； 恶性肉瘤（Sarcoma）: 起源于组织细胞，如肌肉组织、骨骼及脂肪组织， 约占肿瘤的6%左右； 淋巴瘤和白血病（Lymphoma and Leukemia）: 起源于白细胞的产生组织，如骨髓、淋巴腺等， 可发生于各年龄段，约占恶性肿瘤的5%左右； 其它恶性肿瘤： 包括脑瘤及其它罕见的癌症，约占恶性肿瘤的4%。 6 （四）恶性肿瘤的发生的机制 肿瘤是一种基因疾病，其发生是一个多因素、多阶 段、多基因参与的复杂过程。 引起细胞癌变 外因通过内因起作用 癌
4、变 正常细胞 癌变细胞 细胞生物大分子 （DNA、RNA、蛋白质） 结构与功能异常 化学致癌剂 环境因素 致癌病毒 放射线7 癌基因与抑癌基因其结构或表达异常 细胞增殖生长调节系统： 癌基因（正调节） （促进增殖，抑制分化和凋亡） （通过表达产物-生长因子发挥作用） 抑癌基因（负调节） （抑制增殖，促进分化、成熟、衰老， 最后凋亡 ） 当多个癌基因异常激活时或当抑癌基因缺失、 突变或基因产物失活时可引起细胞癌变。 细胞癌变的分子学基础 8 细胞癌变的免疫监视学说 1、机体免疫活化性细胞（T细胞、NK 细胞、K细胞和巨噬细胞等）有识别肿瘤 细胞的作用，在早期杀灭异常细胞。当机 体免疫功能低下或受
5、抑制时，肿瘤的发生 率高。 2、肿瘤细胞有逃脱免疫监视的能力， 妨碍机体的免疫监视的功能。 9 二、肿瘤标志物的概念 （一）肿瘤标志物定义 （Tumor Markers，TM ） TM是指由恶性肿瘤细胞异常产生的或特征性存在于 恶性肿瘤细胞的物质，或是宿主对肿瘤反应而产生的 物质。当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，标 志肿瘤的存在。 TM或是大分子的蛋白质（包括肽类激素和酶），或 是小分子的脂类或氨基酸衍生物。 存在于肿瘤细胞和组织中，存在于血液和其它体液 。 能利用化学、免疫和分子生物学等技术进行定性或 定量的检测。 10 （二）理想的肿瘤标志物条件 敏感性高； 特异性高； 肿瘤标志物的
6、浓度和肿瘤大小相关； 肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程 度有关，能协助肿瘤分期和预后判断 ； 存在于体液特别血液中易于检测。 11 （三）肿瘤标志物的研究概况 ? 1846年1928年，本周氏蛋白的发现（第1个发现的 肿瘤标志 物，现已被确认为多发性骨髓瘤的标志）。 1929年1962年，发现一些激素、酶及同工酶等在 恶性肿瘤的应用价值。 1930年Zondek发现人绒毛膜促性腺激素（HCG）可 辅助诊断 绒毛膜癌等。 1932年Cushing等报道了促肾上腺皮质激素（ACTH ）对恶性 肿瘤的辅助诊断价值。 40年代报道了一些酶在肿瘤病人的血清中增高，成 骨肉瘤血清中有碱性磷酸酶的升高。 1
7、959年Markert等发现恶性肿瘤患者体液中可出现异 常变化的同工酶谱 。 12 1963年1975年，现代肿瘤标志物研究以发现胚胎蛋 白为 标志物 。 1963年Abelev发现甲胎蛋白（AFP） 1965年Glod和Freeman发现癌胚抗原（CEA）。 1976年至今，其研究进展及应用主要表现以下三方面 ： 第一，1975年Kohler和Milstein成功地创建了淋巴 细胞杂交瘤技术， 1979年Koprowski用结肠癌细胞制备 单克隆抗体，识别糖类抗原，建立了一系列特异性较强 的肿瘤标志和CA系列。 第二，发现肿瘤的基因标志， 1976年Bishop和 Varmug等发现癌基因与
8、肿瘤的发生关系，是使肿瘤标 志的研究从分子水平提高到基 因水平。 第三，肿瘤标志的检测技术的灵敏度和特异性大 为提高。免疫定量技术由半定量或灵敏度较低的过渡到 高灵敏度并能准确定量的放射免疫测定或酶联免疫吸附 测定单克隆抗体技术的广泛应用。 13 （四）肿瘤标志物的分类 按肿瘤标志物本身的化学特性可分为以下7类： 肿瘤胚胎性抗原标志物； 酶类标志物； 糖类标志物； 激素类标志物； 微球蛋白类标志物； 基因类标志物； 其它类标志物。 14 三、肿瘤标志物的临床应用范围 （一）肿瘤的早期发现 ? 肿瘤是单克隆的产物，由单一肿瘤细胞分化而来。根 据肿瘤细胞动力学研究结果，大部分肿瘤细胞倍增时 间约4
9、0140天，平均60天，转移瘤生长速度较原发 瘤快1.52倍。 ? 直径1cm的肿瘤，大约含有109个肿瘤细胞，是原始肿 瘤细胞倍增30次的结果。一个实体瘤从1个肿瘤细胞 到109细胞约需818年。物理仪器的最低检测限是 1cm（109个肿瘤细胞）,生物化学标志最低检测限为 108细胞。 ? 在所有的标志中，能用于普查无症状肿瘤病人的标志 只有两个，前列腺特异抗原（PSA）和甲胎蛋白（ AFP）。 15 （二）肿瘤的鉴别诊断与分期 ? 肿瘤标志物常用于鉴别良、恶性肿瘤，此时 临床已获得足够证据证明患者可能患某脏器 肿瘤，肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮 助区分良、恶性肿瘤。 ? 由于血清标志的
10、升高水平常和肿瘤的大小和 恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以 有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、 进展期或恶化期。 16 （三）肿瘤的预后判断 ? 治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤 较大，患病较长可能已有转移，预后较差。 ? 一些指标专用于观察预后，如乳腺癌的雌激 素受体和孕激素受体，如两者阴性，即使 CA153不太高，预后也差，复发机会较高，治 疗效果不好。类似的指标还有上皮生长因子 受体（EGFR）、癌基因c-erB-2编码蛋白 (c- erB-2)异常，这些指标阳性都预示较差的预后 。 17 （四）肿瘤的疗效监测 ? 大部分肿瘤标志物的测值和肿瘤治疗效果相关。标志 物下降程
11、度反映了治疗成功程度。下降至正常或治疗 前水平的95认为治疗成功。如手术或放、化疗后肿 瘤标志物未能如预期的下降，说明治疗失败。 ? 肿瘤标志物下降的速度取决于标志的半寿期，肿瘤标 志从高浓度降至正常，大约需要57个半寿期。 肿瘤标志物半寿期 参考范围 CEA34天2.55mg/L CA19-98.5天&amp;lt;37kU/L AFP45天&amp;lt;10g/L PSA2.33.2天&amp;lt;2.56.5g/L hCG1220小时&amp;lt;510U/L CA15-3815天&amp;lt;253
12、5kU/L CA1254.8天&amp;lt;35kU/L SCC20分&amp;lt;1.5g/L CYFRA21-14天&amp;lt;1.8g/L TPA7天400g/L作为诊断阈值）肝癌普查 （但需注意AFP阴 性不能排除HCC ）。AFP超过500gL，谷丙转氨酶（SGPT） 基本正常，意味着存在肝癌。 判断分化程度； 用于病情监测、预后判断；AFP含量与肿瘤 的 大小呈正相关， AFP500ngL,胆红素2mg/L病人存活期很短；病人AFP急剧 增长意味肝癌转移；手术后AFP200ngL，肝癌组织未完全切 除或有转移。 动态观察AFP
13、含量和ALT酶活性的变化鉴别诊断良性肝脏疾病 。 (5) AFP异质体分析对AFP持续在50200g/L的原发性肝癌和良性 肝病有鉴别诊断意义。常以小扁豆凝集素LCA结合型 AFP&amp;gt;25%作为原发性肝癌的诊断标准。 2.AFP与生殖细胞瘤 AFP与HCG同时检测有利于生殖 细胞瘤的 分型和分期。 24 （二）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA ） 生物化学特性 1、于结肠癌的提取物中发现，也出现在胚 胎细胞上，故称癌胚抗 原。 2、CEA是一种结构复杂的可溶性酸性糖蛋白，含糖量约为45% 55%；和免疫球蛋白lgG的重链结构极相似 。分子量150 300kD，由64l个氨基酸组成 。 3. CEA属细胞表面糖蛋白家族，不规则地分布于细胞表面，易被 细胞分泌或脱落至血液或其它体液中；胎儿在妊娠两个月后由 消化道分泌CEA，出生后消失。正常组织分泌CEA的有：支气管 ，唾液腺，小肠，胆管，胰管，尿道，前列腺。成人CEA主要 是由结肠粘膜细胞分泌到粪便中，少量重吸收入血。 4. 电泳位置于-球蛋白的位置；有5种互相不重叠的抗原决定族， 分别命名为Gold15，&lt;/p&gt;</p></p>
