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1、ANCA相关小血管炎的诊治策略 和研究进展 解放军昆明总医院肾脏风湿病内科 云南省血液净化中心 余月明 在临床上，几乎没有什么疾病比系统 性血管炎的诊断和治疗更具有挑战性。 Kelleys textbook of rheumatology 内容 1.血管炎概念和历史背景 2.血管炎流行病学 3.血管炎发病机制 4.ANCA相关性血管炎（AAV） AAV的共同特征 ANCA的致病机制 ANCA的临床意义 AAV的诊断 AAV的治疗 概 念 系统性血管炎（Systemic Vasculitis）是一组原发于血管壁 的免疫炎症和坏死为主要病理改变的炎性疾病。临床表现 因受累血管的类型、大小、部位及病
2、理特点不同而表现各 异。其常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍 ，但也可局限于某一脏器。 本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂 症。 历史背景 1.1866年，Kssmaul和Maier描述了一例 具有发热、厌 食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者， 血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，命 名为结节性动脉周围炎 (periarteritis nodosa)。 2.1903年，Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动 脉炎 (polyarteritis nodosa)，后来被称为“经典的结节性 多动脉炎”。 历史背景 1936年，德国病理学家Weg
3、ener系统描述了Wegeners granulomatosis, WG 1948年，Davson提及的“显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa) 1951年, Churg和Strauss描述了伴有嗜酸性粒细胞增多的变 应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)。 历史背景 1952年, Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对5种血 管炎进行了分类，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管 炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分 类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎 (Takayasu arteri
4、tis)。 1964年Alarcn-Segovia分类标准 1975年de shazo分类标准 1978年Fauci分类 1988年Scott分类标准。 历史背景 1990年， 美国风湿病学会 (ACR) 发表的7中血管炎的 分类标准：结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、韦 格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜 (Henoch- Schnlein purpura)、颞动脉炎以及大动脉炎。 1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即显微镜下 多血管炎 (microscopic polyan
5、giitis) 并未包括在ACR的分 类中。 历史背景 1994年Chapel Hill会议 （Chapel Hill Consensus Conference, CHCC） 主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名 和定义。此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎 (microscopic polyangitis)这一命名，而非显微镜下多动脉 炎 (microscopic polyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主 要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。根据 Chapel Hill会议的定义，显微镜下多血管炎的发病远多于 结节性多动脉炎的发病。确定了主要血管炎性疾病的
6、分类 诊断标准 。 系统性血管炎的分类和定义（Chapel Hill, 1994） 名 称 特 征 大血管炎 巨细胞（颞）动脉炎主动脉及其主要分支的肉芽肿性血管炎，常累及颈动脉的颅外分支尤其颞动 （giant cell (temporal) arteritis)脉，好发年龄50岁，常伴风湿性肌痛 多发性大动脉炎主动脉及其主要分支的肉芽肿性炎症，发病年龄通常50岁 （Takayasu artiritis） 中血管炎 结节性多动脉炎中或小动脉的 坏死性炎症，无肾小球肾炎，不累及细动脉，毛细血管或静脉 （classic polyarteritis nodosa)累及中小动脉，伴皮肤-粘膜-淋巴综合征
7、，常累及冠状动脉，也可累计主动脉和静 KawasaKi 病 （川崎病）脉，多见于儿童 小血管炎 Wegener 肉芽肿累及呼吸道的肉芽肿性血管炎，伴小，中血管（如毛细血管，静脉和细动脉）的坏 ( Wegener granulomatosis)死性血管炎，常有坏死性肾小球肾炎 Churg-Strauss 综合征 (Churg- 累及呼吸道的嗜酸细胞肉芽肿性炎症和累及中小血管的坏死性血管炎，伴哮喘 Strauss syndrome） 和嗜酸细胞增多症 微型多血管炎累及毛细血管，静脉和动脉的坏死性血管炎，无或少量免疫沉积物，坏死性肾 （microscopic polyangiitis)小球肾炎最常见
8、，常伴肺毛细血管炎。可累及小或中动脉 过敏性紫癜以IgA沉积为主的小血管炎，累及毛细血管、静脉和细动脉，典型者累及皮肤、 (Henoch-Schonlein purpnra)胃肠道和肾小球，伴关节痛或关节炎 原发性冷球蛋白血症性血管炎血管炎伴冷冷球蛋白沉积，累及小血管如毛细血管、静脉和细动脉，伴冷球蛋 (essential cryonglobulinemic va Seulitis) 白血症，常累及皮肤和肾小球 皮肤白细胞破碎性血管炎孤立性皮肤白细胞破碎性血管炎，不伴系统性血管炎或肾小球肾炎 (cutaneous leukocytoclastic angiitis 疾病分布 流行病学调查的主要
9、资料都是来源于欧洲， 各地总的年发病率为39141.54/百万成年人 口 。 血管炎疾病的相对构成比 巨细胞动脉炎占21.4% 结节性多动脉炎（包括经典型PAN和MPA）占11.8% 过敏性紫癜占9.3 韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8.5 多发性大动脉炎占6.3 川崎病占5.2 变应性肉芽肿性血管炎占2.0 其他（其他类型血管炎和未分类的血管炎）占27.0 年龄、性别分布 系统性血管炎性别分布随疾病不同而不同， 总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎 以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女 性，或无明显性别差异。 总的分布是50岁以上的患者患病率为50岁以 下患者的5倍。 年龄、性别分
10、布 川崎病则均发生于儿童期； 过敏性紫癜绝大多数发生于47岁的儿童，成年发病的 较少； 多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病； 结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽 肿及超敏性血管炎等发病高峰期在50多岁； 巨细胞动脉炎（又称颞动脉炎，TA）均发生于60岁以 上的老年人中，随年龄的增高发病率亦增加，80岁以上 TA发病率是60岁的630倍。 病因与发病机制 大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理 也多不清楚。目前认为血管炎的发病机制主 要是在基因易感性基础上，感染、药物、环 境等因素对血管的直接损害和免疫异常介导 的炎症反应。 临床表现 一般症状：发热、体重下降、乏力、
11、疲倦、厌食。 肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、肢体的间歇性跛行。 皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。 神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。 呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺 侵润病变。 肾脏：肾性高血压、蛋白尿、坏死性肾小球肾炎 消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。 化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板减 少、低补体血症、高-球蛋白、血沉增快、CRP增高。 ANCA阳性，抗内皮细胞抗体阳性。 临床表现 系统性血管炎无特异性的临床表现 上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用 常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系 统受累，反应急
12、性期炎症反映的指标（血沉 ,CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎的存在 ，进一步做相应的检查以确诊。 抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎 (ANCA-associated vasculitis, AAV) 1. Wegeners granulomatosis，WG Microscopic polyantritis，MPA Churg-Strauss syndrome，CSS Renal limited vasculitis，RLV（特发性 坏死性新月体肾小球肾炎） 于2000年由Watts首次命名 ANCA相关血管炎共性 1.这些疾病的组织学特点都是小血管（如小静脉、 毛细血管和小动脉）易受累；
13、2.均合并的肺组织和肾小球损伤（如纤维素样坏死 、新月体形成、无或寡免疫球蛋白）； 3.有相似的临床表现，如肺肾综合征。 4.最重要的是，它们都是ANCA阳性。 AAV临床特征 全身症状：发热、乏力、肌痛或关节痛、体重下降。 肾脏损害：明显血尿、蛋白尿伴进行性肾功能损害。 肺及呼吸系统损害：肺出血、肺间质纤维化、肉芽肿、 哮喘、慢性鼻窦炎。 多种类型皮疹：紫癜、红斑、溃疡、结节、网状青斑。 ANCA在AAV的作用 AAV中阳性率明显升高 抗-MPO和抗-PR3复制小血管炎动物模型 ANCA阳性患者复发率较高 ANCA的靶抗原 蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3） 髓过氧化物酶（M
14、yeloperoxidase，MPO） 弹性蛋白酶（Elastase） 乳铁蛋白（Lactoferria，LF） 组织蛋白酶G（Cathepsin G） 溶酶体（Lysozyme）、 -烯醇酶（-enolase） -葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase) 杀菌/渗透-增加蛋白）Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI） 人溶酶体相关膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2） 防御素（Defensin） 天青杀素（Azurocidin） 过氧化氢酶（catalase)
15、 ANCA的致病机制 ANCA靶抗原诱导抗体产生，参与组织损伤：MPO- ANCA活化MPO产生次氯酸导致血管内皮溶解。 ANCA激活中性粒细胞和单核细胞：诱导炎性细胞局 部浸润，释放细胞因子、氧化酶、弹性蛋白酶，引起 血管炎症和组织损伤。 ANCA激活内皮细胞：内皮细胞具备细胞趋化作用。 ANCA分型 荧光检测分型： 1.细胞浆型 (c-ANCA) 2.细胞核周型 (p-ANCA) 3.不典型（a-ANCA） C-ANCA靶抗原 蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3） 增加痛透性杀菌蛋白（ Baxtericidal/permeability-increasing protein,
16、 BPI） 弹性蛋白酶（Elastase） 组织蛋白酶G（Cathepsin G） 天青杀素（Azurocidin） P-ANCA靶抗原 髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO ） 溶酶体（ Lysozyme） 乳铁蛋白（Lactoferria，LF） 天青杀素（Azurocidin） a-ANCA靶抗原 乳铁蛋白（Lactoferria，LF） 组织蛋白酶G（Cathepsin G） 溶酶体（ Lysozyme） 杀菌/渗透-增加蛋白）Baxtericidal/permeability- increasing protein,BPI） ANCA临床应用 ANCA的检测的方法 ANC
