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1、病例对照研究的衍生类型 病例对照研究的衍生类型 巢式病例对照研究（nested case-control study） 病例队列研究（case-cohort study） 单纯病例研究（case only study） 病例交叉研究（case crossover study） 病例-时间-对照设计（case-time-control design） 累积（流行）病例对照研究（cumulative (epidemic) case control study） 比例死亡比研究（proportional mortality ratio） 巢式病例对照研究 nested case control st
2、udy 对一个事先确定好的队列进行随访观察的基 础上，利用新发现的病例和队列中的非病例 所进行的病例对照研究（主要是配比病例对 照研究）。 设计步骤 确定研究队列（均无发病） 收集基本信息和生物标本 随访一段时间 确定发生的所研究疾病的全部病例作为病例组 未发病人群中随机抽取一定数量组成对照组 收集更详细的信息 按病例对照资料分析方法分析资料 获得研究结果并作出结论 初始研究队列 所有对象都是无病的，收集了暴露信息和标本 发病未发病 随访 病例组对照组 随机抽样，与病例配对 收集更详细信息，实验检测 按病例对照研究的资料分析 (巢式病例对照研究) 病例 对照 源人群 1. 源人群清楚，减少对照
3、选择时的可能的选 择偏倚； 2. 信息和标本在疾病发生前采集的，明确暴 露和疾病的时间先后； 3. 样本大大少于队列研究，等于传统的病例 对照研究； 4. 常用于职业流行病学。 病例-队列研究 case cohort study 在队列研究开始时，在队列中按一定比例随机 抽样选出一个有代表性的样本作为对照组， 观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全 部病例作为病例组，与上述随机对照组进行 比较。 设计步骤 确定研究队列（全队列），（均无发病） 收集基本信息和生物标本 队列中随机抽取一部分作为对照组（子队列） 确定发生的所研究疾病的全部病例（全队列） 作为病例组 收集更详细的信息 按病例对照资料
4、分析方法分析资料 获得研究结果并作出结论 初始研究队列 所有对象都是无病的，收集了暴露信息和标本 剩余队列人群随机抽取一个子队列作为对照 发病 随访 病例组 收集更详细信息，实验检测 随访 未发病发病未发病 对照组 按病例对照研究的资料分析 病例队列抽样设计 病例 对照 时间 源人群 被选为对照的 人之后也可以 发生疾病 1. 对照在随访之前随机选取的，不与病例进 行配比； 2. 随机对照组中发生的病例，既作为对照， 又作为病例； 3. 可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不 同的病例组，但对照都是同一组随机样本。 巢式病例对照研究和病例-队列研究兼有病例 对照研究和队列研究之优点，可提高统计效
5、 率和检验效率，特别适合于精确性好但所需 费用高的分子流行病学研究 单纯病例研究 case only study 单纯病例研究（case only study） 或病例-病例研究（case-case study） 或病例系列研究（case series study）。 1994年，由Piegorseh等在病例对照研究基础 上提出的一种新的研究方法。 在某些病例对照研究中，特别是分子流行病学、 遗传流行病学、肿瘤流行病学研究中，从无病的 对照中获取生物标本受到医学伦理方面的制约， 而单纯病例研究可免除这种制约，同时减少研究 的样本，节约经费。 基本原理 确定某一患者群体作为研究对象 收集病人的环
6、境暴露资料，并采集生物标本 采用分子生物学技术检测基因型 根据某一基因型的有无将研究对象分为类病例组和类对照组 统计分析，判断有无交互作用 a b c d a b c d 单纯病例研究资料整理表 基因型 环境暴露 病例组 + + a + - c - + b - - d 计算公式为：OR=(ad)/(bc) 优点: 一种测定基因与环境交互作用的高效率的设计； 所需样本量小； 病例-对对照研究与单纯单纯 病例研究 所需样样本量 样样本量（n ） 主效应应OR=2.0时时 交互效应应OR=2.0时时 病例-对对照研究 病例150例 病例600例 对照150例 对照600例 （n=300） （n=12
7、00） 单纯单纯 病例研究 病例300例 研究类型研究类型 优点: 一种测定基因与环境交互作用的高效率的设计； 所需样本量小； 仅设立病例组，无需正常对照组，可避免由于选择对 照而可能产生的选择偏倚。 宏观与微观相结合； 缺点： 不能估计主效应因素（基因、环境）与疾病的关系。 实例 Porta等 咖啡饮用与K-ras基因突变同胰腺癌关系的研究 (J Epidemiology and Community Health 1999;53:702709)。 研究目的 分析咖啡饮用与K-ras基因突变在胰腺癌发生中 的交互作用。 研究方法 应用单纯病例研究,采用问卷调查的方式收集 西班牙5所医院近3年来
8、新确诊的185例胰腺 癌病人的一般情况、咖啡饮用情况及其他资 料; 共采集121例胰腺癌病人癌肿部位组织;同时 应用石蜡包埋组织法扩增DNA,并用RFLP法 检测K-ras基因突变。 结果与分析 主要分析咖啡饮用与K-ras基因突变在胰腺 癌发生中的交互作用(表2)。 （738）（ 1610） （228）（ 106） 由表2可知 饮用咖啡的胰腺癌病人K-ras基因突变高于不 饮用咖啡的胰腺癌病人; 携带K-ras突变基因的胰腺癌病人每周咖啡饮 用量高于K-ras基因未突变的胰腺癌病人; 咖啡饮用与K-ras基因突变在胰腺癌发生中存 在交互作用,且随着咖啡饮用次数的增加,交互 作用ORca值逐渐
9、增大,存在剂量-效应关系。 结论 咖啡饮用与K-ras基因突变增加胰腺癌发生的 危险性。 研究报道膀胱癌与吸烟有关(=23), 40%60%的膀胱癌组织中检测到53基 因突变。 探讨以下问题: 53基因突变膀胱癌与53基因未突变 膀胱癌的病因是否一致? 53基因突变膀胱癌是否与吸烟有关? 53基因未突变膀胱癌是否与吸烟无关? 吸烟与53基因突变在膀胱癌发生中是 否有关? 可采用病例对照研究设计。 但因53基因突变是肿瘤标志,仅能从膀胱组 织和正常组织检测,很难或不可能从对照中取 样,所以53+和53-基因组用同一对照组比 较 吸烟、53突变与膀胱癌 分别计算估计相对危险度为: (53+)=(+
10、)/(+)=(3464)/(1081)=2.69 (53-)=(-)/(-)=(4364)/(2181)=1.62 传统的病例对照研究:(53+)/(53-)=1.66 单纯病例研究:(53+)/(53-)=(+)(-)/(+)(-) =3421/10431.66 P53+与对 照 吸烟 P53-与对照 吸烟 突变与吸烟 交互作用 突变与吸烟 交互作用 病例-交叉研究 case-crossover design 日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的 发生。 究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由 于机会所致? 为了阐明这种关系的性质,1991年美国Maclure提出 了病例交
11、叉设计(casecross over design)。 这项新的流行病学设计既可以阐明上述问题,也可用 于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。 基本思想 比较相同研究对象在急性事件发生前 一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时 间内的暴露情况。 如果暴露与少见的事件(或疾病)有 关，那么刚好在事件发生前一段时间内的暴 露频率应该高于更早时间内的暴露频率。 病例和对照两个部分的信息均来自于同一个 体。 “病例部分”被定义为危险期（risk period）, 该期是疾病或事件发生前的一段时间; “对照部分”为对照期（control period）,该期 是指危险期外特定的一段时间。 研究就是对个
12、体危险期和对照期内的暴露信 息(如服药、运动等)进行比较。 基本原理 时间 事件发生前期 对照期 事件（疾病）发生 暴露 非暴露 暴露 非暴露 将对照期看成对照， 事件发生前期看成病 例，按配对病例对照 研究的资料分析 应用条件： 1、整个时间里个体的暴露必须是变化的； 2、暴露必须有一个短暂的诱导时间和短暂的效应。 例子 性生活与心肌梗死：通过比较心肌梗死发生前4h与心肌梗 死发生前1d的同一时间的性生活比例来判断性活动和心肌 梗死是否有关。 心肌梗死与咖啡因、乙醇消耗、一氧化碳、药物暴露、过 强的体力活动等的关系；交通事故；大气污染 优点 因是自身前后对照，能有效控制不变化的混杂因素。 病
13、例交叉研究实例 Role of mobile phones in motor vehicle crashes resulting in hospital attendance: a case- crossover study Suzanne P McEvoy, Mark R Stevenson Anne T McCartt BMJ 2005 ;331 :428 目的: 驾驶员使用移动电话对道路安全的影响； 研究设计: 病例-交叉研究； 地点: 澳大利亚西部城市珀斯 ( Perth) ； 参加者: 年龄大于17岁的使用移动电话的456名驾 驶员,均在2002年4月至2004年7月因车祸致伤而 住
14、院治疗； 主要检测指标:驾驶员在车祸发生时使用移动电话 情况及其在车祸前一周相同时段开车时移动电话 使用情况。采用在医院与驾驶员面谈以及从电话 公司查询其电话使用记录的方式。 结果: 车祸发生前使用移动电话超过10分钟时 ,车 祸的发生率增加4倍 (比值比 OR为4.1, 95 %可信区间为 2.27.7, P 0.001)； 风险的增加与是否使用免持电话无关 (使用 免持电话者 : 3.8,1.8 8.0,P0.001;不使用 者:4.9,1.615.5,P=0.003) ； 增加的风险与性别和年龄无关(男性与女性 相似, 30岁和30岁相同)； 结论: 驾驶员使用移动电话增加车祸致伤的风险。 使用免持电话并不会更加安全。
