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1、 细菌耐药 固有耐药（intrinsic resistance) 细菌染色体决定，代代相传的天然耐 药。 获得耐药（acquired resistance) 细菌在接触抗生素后，改变代谢途径 ，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的 抵抗力。 细菌耐药 耐药机制： 1）产生灭活酶，改变抗生素结构。 2）改变靶位蛋白。 3）降低抗生素在菌体内积聚。 a 改变外膜通透性。 b 增强外流（efflux），使进入菌体内 抗生素迅速外流。 内酰胺类作用机制 通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗 菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结 合蛋白（PBPs），与-内酰胺类具高度 亲和力，二者紧密结合后则干扰细菌细 胞壁合
2、成代谢，使细菌形态变化而溶解 死亡 常见耐药菌感染的治疗现状 当前院内感染面临的耐药菌 G+球菌 lMRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ） lMRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡 萄球菌） lVRE（耐万古霉素肠球菌） 当前院内感染面临的耐药菌 G-杆菌 l肠杆菌科： lESBL （超广谱-内酰胺酶 ） 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 lAmpC（染色体介导I型-内酰胺酶） 阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 l非发酵菌属（多重耐药） 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌 第 三三 代头孢菌素代头孢菌素 过度使用后过度使用后的 选择作用选择作用 G -G+ 产产 ESBL L 的 的 大肠杆菌，
3、肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷 伯菌伯菌 等等 高产高产 AMP C AMP C 酶 酶的的 肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼 酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌 MRSAMRSA VREVRE 对第三代，及第对第三代，及第 四代头孢菌素等四代头孢菌素等 耐药耐药 对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及 酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂 耐药 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素， 碳青霉烯类抗生素， 第四代头孢菌素 万古霉素 万古霉素 PRSP 细菌耐药的主要机制 灭活酶产生 靶点改变 孔蛋白改变 主动外排 其他机制 细菌内靶位结构的改变 细胞膜通透性的改变 外排作用 旁路作用 灭活酶
4、水解酶 钝化酶 细菌耐药的主要机制 外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一 Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. 亚胺培南 和 美罗培南 在此进入 美罗培南被 外排泵排出， 而亚胺培南 未被排出 外排泵 排出通道 (OprM) 外膜 外周胞质 连接体 脂蛋白 (Mex A) 细胞质膜 外排泵 (Mex B) 膜孔蛋白 细胞外膜、细胞壁 细胞膜 OprD2 蛋白通道异常导致蛋白通道异常导致膜通透性减低膜通透性减低： 绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成
5、的对不 同药物的特异性通道。同药物的特异性通道。 通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。 2019/12/13 靶位蛋白的改变 细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导 致大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗 菌药物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌 药抑制细菌合成蛋白质的能力 耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌 PBPs结构改变，并与-内酰胺药物亲合性下 降 耐药金葡（MRSA）: PBP2a 2019/12/13 内酰胺酶 - 最主要的灭活酶 1.内酰胺酶是微生物所产生破坏青霉素 类头孢菌素类等活性的物质，包括所有 -内酰胺酶，如广谱-内酰胺酶、AmpC 酶
6、、超广谱-内酰胺酶，金属-内酰胺酶 等，目前已发现300多种 2. 细菌产生内酰胺酶是细菌对内酰胺 类 抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制 青霉素结合蛋白PBP(penicillin-bindinprotein) PBP-存在于细菌细胞内膜的能与-内酰 胺类抗生素结合的蛋白质。4-8种。 PBP1-3：细菌维持生命所必需。 PBP1：影响细菌生长，形成原生质球。 PBP2：维持细菌形态，细菌变圆。 PBP3：与细菌分裂繁殖有关。 B内酰胺酶 肽糖层 细胞浆膜层 青霉素结合蛋白 革兰阳性菌的结构 -内酰胺类抗生素 革兰阴性菌的结构 Porin通道 细胞壁 B内酰胺酶 肽糖层 细胞膜层 青霉素结合
7、蛋白 -内酰胺类抗生素 广谱内酰胺酶 广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活 青霉素和 一、二代头孢 对三代头孢菌素无水解作用 超广谱内酰胺酶 (ESBLs) 主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生 部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆 菌 铜绿假单胞菌产生 经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因 (TEM-1 、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解-内酰胺抗 生素 临床对内酰胺类耐药，呈多重耐药 对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感 ESBLs的靶抗生素 头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD) 头孢他啶(ceftazidime)(CAZ) 头孢噻肟(cefotaxime
8、)(CTX) 头孢曲松(ceftriaxone)(CRO) 氨曲南 (aztreonam)(ATM) 产ESBLS的可能原因 1.与应用三代头孢菌素过多有关 （尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟） 2.与病人免疫功能有关 中性粒细胞减少者（尤其是儿童） 肿瘤病人（放、化疗） 慢性病病人 住院较久者 长期预防性用药者 ESBLs的辩认: 耐药性特点 肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药 头孢呋新耐药 酶抑制剂,头孢西丁部分有效 亚胺培南敏感 临床治疗效果不好 ESBLs的治疗对策(1) (1) 三代头孢菌素：CTX和CAZ耐药率高 (2)四
9、代头孢菌素：耐药率不很高，对部分 ESBLs稳定 (3)头霉素有效，但MIC90值为 256g/ml， 耐药率为16%，可能是由于细菌外膜孔蛋 白的缺失造成的 (4) 泰能是目前对产ESBLs细菌最有效的 内酰胺抗菌药物 ESBLs的治疗对策(2) (5)含酶抑制剂的复合制剂： 耐药率较低，但中敏率较高，分别为 22% 和28%，可能是细菌同时产生一定量的 TEM-1和SHV-1而造成对复合制剂耐药程 度的增加。 在用复合制剂治疗时需适当增加剂量 ESBL()菌株的治疗建议 使用复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦 严重感染:美罗培南，亚胺培南 三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星 和环丙
10、不适于产ESBLs菌株感染的治 疗，尤其是环丙，除非药敏证明是敏 感的 AmpC酶及耐药特点 (1)AmpC酶 由ampC基因编码产生 (2)ampC基因表达同时受ampD，ampR， ampG等多种基因调控，是头孢菌素酶的 代表酶 (3)属于染色体Bush1型酶或Ambler C 类酶 AmpC酶及耐药特点 AmpC酶水解以下抗生素： 青霉素类 耐药 头霉素类 耐药 1,2,3代头孢菌素类 耐药 单环类 耐药 加酶抑制剂复合药 耐药 可分为诱导型，结构型和质粒型。 耐甲氧西林金葡菌感染MRSA MRSA多发于： 免疫缺陷者 大面积烧伤 大手术后患者 长期住院及老年患 者 MRSA极易导致 感
11、染的流行和暴 发 MRSA传播 主要通过医护人员的手， 在患者、医护人员、患者 间播散，另外，衣物、敷 料等物品可携带MRSA， 促进MRSA在院内的流行 病人一旦感染或携带 MRSA，该菌可存在于患 者身上达数月之久。 耐甲氧西林葡萄球菌 最有效药物是糖肽类，如万古、去甲万古 、替考拉宁、利奈唑胺 如严重感染（败血症、心内膜炎），联用 利福平，优点：它能穿透葡萄球菌形成的 生物膜，加之渗透性好，可提高其杀菌活 性； 联用磷霉素（它干扰细菌细胞壁合成第一 步，万古为干扰其第二步）或阿米卡星 肠球菌感染（1） 敏感株： 青霉素、氨苄西林或氨苄西林-舒巴坦 ，联用氨基糖苷类； 头孢硫咪、头孢匹罗，
12、可与氨基糖苷类 联用。 肠球菌感染（2） 如无效，可能为耐氨基糖苷类株可选用 ： 环丙沙星+氨苄西林 万古霉素+利福平 亚胺培南+青霉素（延长PAE ） 依药敏结果选用大环内酯类 肠球菌感染（3） 耐万古霉素株（有多种基因决定）： 替考拉宁（单用）或与亚胺培南联用， 或链阳霉素（streptogramin） 多重耐药株亦可用链阳霉素 耐药株大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌感染 两菌是产ESBLS最常见的细菌 两菌中，也有产非诱导性AmpC内酰胺 酶 少数菌可同时产上述两种酶 携带ESBL基因的质粒上还可同时携带 氨基糖苷类与喹诺酮类的耐药基因 耐药株大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌 的治疗 碳青霉素烯类 哌
13、拉西林-他唑巴坦（大剂量） 头孢哌酮-舒巴坦 产AmpC的细菌感染 （见于肠杆菌属及铜绿菌等） 对三代头孢的复合剂（舒普深）耐药 对头孢西丁、氨基糖苷类耐药 可选用第四代头孢菌素，如头孢吡肟 碳青霉烯类 氟喹诺酮类，如环丙沙星 氨基糖苷类 耐药株铜绿假单胞菌感染 抗假单胞菌-内酰胺类 哌拉西林及其复方 头孢哌酮及其复方 头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南 亚胺培南、美洛培南 喹诺酮类 氨基糖苷类 粘菌素类 环丙沙星 庆大、妥布霉素 头孢他啶 亚胺培南 存在高耐药可能性的药物 哌拉西林或替卡西林及其复方 阿米卡星、奈替米星、妥布霉素 头孢哌酮 头孢吡肟 美洛培南 多粘菌素B 存在低耐药可能性的药物 耐药
14、株不动杆菌感染 鲍曼不动杆菌是VAP最常见的病原菌之一 。 亚胺培南的抗菌活性最强，优于美洛培南 羧苄西林阿米卡星 亚胺培南或-内酰胺类的复方制剂氨基 糖苷类 氟喹诺酮类阿米卡星 以上组合均有协同作用 头孢哌酮-舒巴坦（舒普深）或氨苄西 林-舒巴坦对此菌亦有高度抗菌活性 对耐亚胺培南者可选此类药物治疗 亦可视药敏选用多粘菌素B或粘菌素 耐药株不动杆菌感染 治 疗 首选 亚胺培南或美洛培南、氨苄西林-舒 巴坦、 氟喹诺酮类加阿米卡星 备选 头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林及其复方 氨曲南 四环素 多粘菌素 嗜麦芽窄食单胞菌感染 首选 复方新诺明 候选 替卡西林-克拉维酸 氨曲南 环丙沙星 替卡西林/克拉维酸与氨曲南联用， 有协同作用，但未见联用报道。 新喹诺酮类（如左氧氟沙星、加 替沙星），可试用于复方新诺明失败或 不适合应用的病例。成功与治疗者均有 报道。 嗜麦芽窄食单胞菌感染 多种机制耐药的处理 碳青霉烯类耐药机制，往往是几种机制共同 作用的结果。 金属-内酰胺酶 其它-内酰胺酶（包括2f类酶及OXA型酶） 外膜蛋白丢失（孔蛋白的丢失） 主动外排系统的过度表达 PBP改变（不是主要的
