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1、 1 用射线显影法研究磷酸川芎嗪脉冲塞胶囊在犬胃肠道内的崩解释药和转运 行为 吴 芳 1 张志荣2 丁 洪2 1 ( 西南交通大学生物工程系, 四川成都 6 1 0 0 3 1 ) 2 ( 四川大学华西药学院, 四川成都 6 1 0 0 4 1 ) 1 引言 射线显影技术( G a m m a S c i n t i g r a p h y ) 是研究药物制剂在胃肠道内行为的一种很好的显影技术可 弥补药物制剂的体内动力学研究不能直观反映制剂在体内的动态行为的缺点 本文采用射线显影法研 究含药片中含有放射性同位素 99mTc标记二乙三胺五醋酸(DTPA)的自制脉冲塞胶囊在犬胃肠道内的崩解 释药和
2、转运行为由此判断本课题组所研制的新型脉冲给药系统磷酸川芎嗪脉冲塞胶囊1能否在体内 实现脉冲释药及其在体内的崩解释药部位 2 实验部分 2.1 主要试剂与仪器 磷酸川芎嗪T M P P , 上海华美助剂厂乙基纤维素EC,4 5 c p s 上海卡乐康包衣技术有限公司 羟丙甲基纤维素 E50HPMC E50,上海卡乐康包衣技术有限公司 9 9 m T c标记二乙三胺五醋酸(DTPA) 中国原子能科学研究院犬 6 只四川大学华西基础动物服务站 T D P单冲压片机 上海天和制药机械厂7 8 X 2型片剂四用测定仪上海黄海药检仪器厂 O r b i t e r 3 7 0 0 单光子发射计算机体层摄影
3、仪 S P E C T 仪 德国西门子 C R C - 1 5 R 活度计 美国 C A P I N T F C 公司 2.2 99mTc 标记磷酸川芎嗪脉冲塞胶囊的制备 99mTc 标记含药片的制备 试验动物给药前18小时进行 99mTc 标记含药片的制备 称量处方量的TMPP 用等量递加法混匀再研磨均匀加入适量 9 9 m T c - DTPA 使每片的放射性活度为 50mci/片或 1850MBq 搅拌混匀烘干至合适湿度后制粒再烘干后加入 0.5%的硬脂酸镁用直径为 5 . 5 m m的标准冲压片 即得由于 99mTc 的半衰期为 6 小时所以 18h后给药时每片的放射性活度均为 6mC
4、i或 222MBq 99mTc 标记脉冲塞胶囊的制备 将乳糖颗粒 99mTc 标记含药片和凝胶塞片 处方乳糖HPMCE50 硬脂酸镁84%25%1%重量120mg硬度 23kg直径为 6.0mm 的平片依次填入自制 1 号 非渗透性 EC 胶囊体(内径为 6.0mm)中填充时注意保持凝胶塞片与胶囊口齐平最后盖上 1 号普通胶 囊帽即得方案脉冲塞胶囊方案脉冲塞胶囊除凝胶塞片的重量为 100mg 以外其处方和制备方 法均与方案相同 制备这一脉冲释药装置的关键是使溶蚀塞片与胶囊体紧密接合在体外溶出试验中发现在溶蚀塞 2 溶蚀完之前胶囊内的含药片基本保持干燥而且药物没有通过 E C胶囊体扩散释放而在溶
5、蚀塞溶蚀 完之后含药片迅速吸水膨胀并在溶出介质水动力的作用下从胶囊口部抛射出来迅速崩解释药 形成脉冲释药 2.3 给药方案及受试制剂在犬胃肠道内的运行情况考察方法 采用随机双交叉实验方式将受试犬分为2 组每只犬从头日开始禁食 12h在早晨 800 灌胃给 予 1 粒方案或方案的脉冲塞胶囊给药后给予约 200ml 水实验过程中禁食不禁水显像前将 1mCi(0.03MBq) 99mTc 的解剖学标记 (Anatomical marker)贴在肝外皮肤上与幽门位置平行2,3以便确 认受试制剂的转运位置在服药后每隔 30 min 用能峰为 140kev的平行孔准直器采集射线显像一次每 次采集 30 s
6、连续观测 12h 2.4 图像分析和处理 将犬的胃肠道划为 3 个感兴趣区(ROI)胃小肠结肠记录含药片最初崩解释药时间 (即时滞) 及解剖学位置以及含药片完全崩解时间及解剖学位置并观测其后的脉冲塞胶囊在犬胃肠道内的释药 及转运行为当犬服用脉冲塞胶囊后在犬胃肠道蠕动力的作用下凝胶塞开始溶蚀刚开始时由于凝 胶塞未溶蚀出孔洞含药片保持干燥未吸水崩解这时显影为一个亮点当凝胶塞溶蚀出现孔洞而使 胃肠液能够进入胶囊体内时含药片开始吸水崩解有放射性物质从胶囊中释放出来这时图像中的亮 点放射强度下降面积开始增大由于 TMPP 是易溶于水的药物含药片吸水崩解的时间也可近似认 为是开始释药的时间即时滞 含药片最
7、初崩解释药时间(即时滞)可定义为在一系列图像中最先检测到放射活性物从胶囊中释放 迹象的时间即图像中的放射强度下降面积开始增大的时间含药片完全崩解释药时间则定义为放 射性标记物完全分散在胃肠道中而无明显核心状物残留4,5解剖学位置是参照解剖学记号并根据 狗的解剖生理特征以及在前面所采集的一系列显像图确定的 3 结果与结论 3.1 TMPP脉冲塞胶囊在胃肠道内释药行为结果 方案和方案两种脉冲塞胶囊中的含药片在禁食犬胃肠道内的崩解释药和转运情况分别如表1和 表 2 所示 Table 1 Disintegration and transit of the drug tablet in the puls
8、incap capsule of formulain the GI tract of dogs after an overnight fast(n=6) Subject No. IDTa (min postdose) Anatomical position CDTb (min postdose) Anatomical position 1 450 Stomach(Pylorus) 690 Stomach(Pylorus) 2 420 Stomach(Pylorus) 660 Stomach(Pylorus) 3 420 Stomach(Pylorus) 690 Stomach(Pylorus)
9、 4 420 SIc 660 SI 3 5 450 Stomach(Pylorus) 690 Stomach(Pylorus) 6 450 SI 660 SI Mean 435 675 SD 16 16 aIDT= Initial disintegration time of the drug tablet in the pulsincap capsule bCDT= Complete disintegration time of the drug tablet in the pulsincap capsule cSI=Small intestine Table2 Disintegration
10、 and transit of the drug tablet in the pulsincap capsule of formulain the GI tract of dogs after an overnight fast (n=6) Subject No. IDTa (min postdose) Anatomical position CDTb (min postdose) Anatomical position 1 240 SI 300 SI 2 270 Stomach(pylorus) 300 Stomach(pylorus) 3 270 SI 330 SI 4 240 Stoma
11、ch(pylorus) 300 Stomach(pylorus) 5 240 Stomach(pylorus) 300 SI 6 270 Stomach(pylorus) 330 SI Mean 255 310 SD 16 15 从表1和表2的-射线显影试验结果可以看出 方案脉冲塞胶囊中含药片的开始崩解释药时间(即 时滞)为43516min部位在胃的幽门部位4 例或小肠2 例完全崩解释药时间为67516 min部位也在胃的幽门部位4 例或小肠2 例方案的脉冲塞胶囊从开始崩解释药到完全崩解 释药的时间为 240min方案脉冲塞胶囊的含药片的崩解释药时滞则为25516min释药部位在胃 的幽门部位
12、4 例或小肠2 例其完全崩解释药时间为31015min释药部位也在胃的幽门部 位2 例或小肠4 例从含药片开始崩解释药到完全崩解释药的时间为 55min实现了时滞后的迅 速释药 对于方案和方案脉冲塞胶囊而言无论是在犬胃的幽门部位还是小肠崩解释药其崩解释药时 间无明显变化说明脉冲塞胶囊的崩解释药时滞与释药部位无关这与体外研究的结果溶出介质的 p H对时滞无显著影响文献 1 相符合也和治疗具有时辰节律性疾病的脉冲给药系统的定时释药 timed-release特性相符合方案比方案的脉冲塞胶囊从开始崩解释药到完全崩解释药所需时间 更长究其原因可能是由于方案中脉冲塞片重量为 120mg比方案的 100m
13、g 更重因此在具有 相同片剂直径和片剂硬度的情况下厚度更大使内填的含药片在胶囊壳内排出的距离也更长所致此 外从实验结果还可以看出方案脉冲塞胶囊的崩解释药时滞25516min 比方案的崩解释药时 4 滞43516min 更短由于方案脉冲塞胶囊除了凝胶塞片的重量为 100mg比方案的 120mg 较 轻以外其处方和制备方法均与方案相同因此可以得出结论所研制的脉冲塞胶囊在犬体内的释药 时滞随凝胶塞重量的减少而缩短这与本实验室以前从体外释放实验研究得到的释药时滞的规律文献 1 相一致因此推断在日后的制剂开发中我们可以通过简单地调节凝胶塞的重量来获得所需时滞 的脉冲塞胶囊满足时辰治疗的要求 3.2 射线
14、显像图 犬服用方案和方案的脉冲塞胶囊后的代表性的射线显像图分别如图 1 和图 2 所示 由图 1 可 知犬服用方案脉冲塞胶囊后直到 7h胶囊均呈现一个亮点其位置与解剖学记号相对即在犬的 胃幽门部位 表明脉冲塞胶囊的凝胶塞未溶蚀出孔洞 含药片保持干燥 未吸水崩解释药 7.5h 450min 时,可以看到代表胶囊的亮点面积增大而强度降低有放射标记物从胶囊中释放出来表明脉冲塞胶 囊的凝胶塞已溶蚀出孔洞含药片开始吸水崩解释药即时滞11.5h(690min)时放射标记物已分散 于整个犬的胃肠道中没有明显的核心状物残留可认为胶囊中的含药片已完全崩解释药相应地由 图2可知 方案的脉冲塞胶囊在4.5h 270
15、min 时含药片开始在犬的胃幽门部位崩解释药 5.5h 330min 时已完全崩解释药 4 讨论 上述实验结果表明自制的脉冲塞胶囊在间隔一定时间时滞后其中的含药片开始在犬的胃幽 门部位或小肠崩解释药且释药较为迅速与希望的脉冲释药方式一致进一步验证了体外释放研究的 结果1此显影结果将与以后进行的犬体内药物动力学研究结合起来可以更进一步阐明脉冲塞胶囊在 体内释药后的吸收情况 人和犬的胃肠道生理特征有所不同除了小肠长度外胃肠道的蠕动力胃液的 pH 结肠中的含 水量均有所不同如犬的胃肠道机械蠕动力比人的大犬胃中的机械破坏力为 3 . 2 N 而人的机械破坏 力为 1 . 9 N 6,7 推测到人体同样
16、处方的脉冲塞胶囊在人体内的释药时滞应比犬体内略有延后所以要 更精确地预测脉冲塞胶囊的释药时滞在日后的工作中还需进行健康受试者的试验 Fig 1 Representative scintigraphic images along the dog GI tract for subject 1 after administration of TMPP pulsincap capsule of fomula A,B,C,D show images at 2hr,7hr,7.5hr,11.5hr respectively A B 5 参 考 文 献 1 Wu F, Zhang ZR, He WL, et al. Preparation and in vitro release of tetramethylpyrazine phosphate pu
