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1、究 T h eb i o m a r k e r so fV i n y lc h l o r i d em o n o m e re x p o s e dw o r k e r s t 院系： 专业： 姓名： 指导教师： 导师组成员： 完成日期： 公共卫生学院 劳动卫生与环境卫生学 缪文彬 夏昭林教授 贾晓东主任医师 2 0 0 8 年5 月2 0 日 C R S - R F L P ( c r e a t er e 矧c t i o ns i t ec o m b i n e dw 淌r e 矧c t i o n 觚绷e n t l e n g l I lp o l y m o r p
2、h i s m ) C Y P 2 E l ( c y t o c h m m eP 4 5 02 E 1 ) F R ( 舶q u e n c ym t i o ) G S T ( g l 此n h i o n e - S - 仃a n s f e r 够e s ) G S T M l ( g l u t a t h i o n e S - 仃锄s f e r 雏eM 1 ) G S T Tl ( g l u 切t h j o n e - S - 仃锄s f e I 嬲eT 1 ) M A C ( m a x i m u ma I l o w a b l ec o n c e n t r a
3、 t i o n ) M D A ( m a l o n d i a l c h e h y c h e ) N E R ( 加c l e o t i d e se x c i s i 伽r e p a i r ) P C R ( p o l y m e r a s ec 心nr e a c t i o n ) P C S T E L ( p e n I I i s s i b l ec o n c e n 伽i o n s h o r tt e me x p o s u r el i I I l i t ) P C T W A ( p e 咖i s s i b l ec o n c e n
4、t r a t i o n - t i m ew e i g h t e da v e 豫g e ) P V C ( p o l y V i n y lc h l o r i d e ) R F L P ( r e 矧c t i o n 鲰舯e n tl 明鼬p o l y m o 啪i s m ) S o D ( s u p e r 0 嫡d ed i s m u t a ) S N P ( s i n 舀en u c l e o t i d ep o l y m o r l ) h i s m ) V C M ( V i n y lc h l 丽d em o n o m e r ) 创造酶
5、切位点的限制性片断长度多 态性 细胞色素氧化酶P 4 5 02 E 1 率比 谷胱甘肽S 转移酶 谷胱甘肽硫转移酶M 1 谷胱甘肽硫转移酶T l 最高容许浓度 丙二醛 核苷酸切除修复 聚合酶链反应 短时间接触容许浓度 时间加权平均浓度 聚氯乙烯 限制性内切酶片断长度多态性 超氧化物岐化酶 单核苷酸多态性 氯乙烯( 单体) 复旦大学硕上学位论文 目录 目录 中文摘要l 英文摘要4 前言”7 日舌”， 第一部分D N A 加合物作为氯乙烯接触生物标志物研究 引言1 0 对象和方法1 l 结果”1 5 讨论2 l 小结”2 3 第二部分氯乙烯效应生物标志物研究 引言2 4 第一节氯乙烯致机体损伤血清
6、酶生物标志物研究2 4 第二节氯乙烯致遗传物质损伤效应3 3 小结“一4 1 第三部分V C M 致染色体损伤与碱基切除修复基因多态的关系 引言4 2 对象和方法4 3 结果”4 8 讨论5 3 小结”5 6 总结5 7 参考文献5 9 致谢6 5 附录一硕士研究生阶段期间工作总结6 6 硕士期间论文发表情况6 6 硕士期间参与项目与奖励6 7 附录二课题综述6 8 氯乙烯致癌机制研究进展6 8 复旦大学硕上学位论文 中文摘要 氯乙烯作业工人生物标志物研究 中文摘要 氯乙烯( v i n y lc l l l o r i d em o n o m e r ，V C M ) 是一种重要的化工原料
7、，主要应用 于合成聚氯乙烯( p o l y v i n y lc h l o r i d e ，P V C ) ，用于塑料工业。我国于1 9 5 7 年开 始投产使用氯乙烯，2 0 0 5 年聚氯乙烯年产能力达5 5 0 万吨，成为世界聚氯乙烯 生产大国。随着氯乙烯生产规模的扩大，人们逐渐认识到它的危害。1 9 7 4 年美 国首次报道职业性接触氯乙烯引起人肝血管肉瘤，氯乙烯的毒理学研究在全球范 围内引起了极大重视，相应卫生标准也大幅度降低。我国在2 0 0 2 年对氯乙烯的 职业接触限值进行修订，将工业企业车间最高容许浓度3 0 m 咖3 ( 约1 1 p p m ) 修 订为时间加权平均
8、容许浓度1 0 m m 3 ( 近4 p p m ) ，短时间接触容许浓度降至 2 5 m 咖3 ( 约9 p p m ) 。但发达国家V C M 容许接触限值多为1 p p m ( 约2 7 9 m 咖3 ) 。 虽然我国许多氯乙烯生产车间空气中氯乙烯浓度可保持在国家卫生标准范围内， 但我国氯乙烯职业卫生标准与许多西方发达国家相比高出数倍，因此有必要研究 在较低的接触水平下，氯乙烯是否仍可对机体造成危害及其是否能够建立较敏感 特异的生物标志物。 有关V C M 作业工人的生物标志物研究，国内外的研究多关注于氯乙烯代谢 酶基因和核苷酸切除修复基因多态与氯乙烯所致染色体损伤的关系等有关遗传 易感
9、性生物标志物研究，以及氯乙烯致肝损伤等效应生物标志物研究。有关氯乙 烯致染色体损伤与碱基切除修复基因多态性关系的研究报道尚少；另外国内氯乙 烯致机体氧化损伤、与氯乙烯暴露相关的D N A 加合物检测以及其与氯乙烯接触 的关系的研究尚未见报道。本研究通过氯乙烯工人累积接触剂量的估算，评估累 积接触剂量与职业危害间的关系，探讨在接触较低浓度氯乙烯情况下，氯乙烯暴 露和D N A 加合物之间的关系，为提供氯乙烯接触生物标志物提供依据；探讨 V C M 致氧化损伤、肝损伤和遗传物质损伤作为效应生物标志物的可能性；通过 碱基切除修复基因多态性及其与V C M 致遗传物质损伤的关系研究，寻找V C M 遗
10、传损伤的易感性生物标志物。通过本次研究，探讨氯乙烯与机体损伤的相关指 标的内在联系，为进行个体危险度评价提供理论基础，同时为确定氯乙烯接触人 群的危害阂值和寻找早期发现易感人群的方法提供科学依据。 本次研究对V C M 接触工人进行常规体检调查和进行问卷调查以及利用酶联 免疫反应对l - 氮6 乙烯( 脱氧) 腺嘌呤( 1 ，N ( 6 ) e t l l e n o ( d e o x y ) a d e n o s i n e ，d A ) 进行检测，相关分析和偏相关分析结果显示1 氮6 乙烯( 脱氧) 腺嘌呤含量与 累积接触剂量存在相关关系( P O 0 5 ) 。按累积接触剂量分组，当
11、累积接触剂量 大于2 3 7 4 0 m g 时，1 氮6 乙烯( 脱氧) 腺嘌呤含量明显升高( 卢0 0 0 6 ) 。随着 累积接触剂量的升高，1 氮6 乙烯( 脱氧) 腺嘌呤含量异常率增高，具有剂量 复旦大学硕士学位论文 中文摘要 反应关系。提示1 氮6 乙烯( 脱氧) 腺嘌呤可作为氯乙烯的接触生物标志物， 能够较准确的评估工人接触氯乙烯的剂量。 以超氧化物歧化酶( s u p e r o x i d ed i s m 讹l S e ，S O D ) 、丙二醛( m a l o n d i a l c h e h y c h e ， M D A ) 、谷胱甘肽硫转移酶( g l u t
12、a t h j o n eS t r a n s f e l 粥e s ，G S T ) 、乙醇脱氢酶( a l c o h o l d e h y d r o g e n a S e ，A D H ) 和遗传物质损伤( 微核和D N A 加合物) 作为氯乙烯致机 体损伤的效应生物标志物，应用多因素线性回归和协方差分析氧化损伤和肝损伤 指标与V C M 接触之间的关系。多因素线性回归分析结果表明性别、年龄、吸烟、 饮酒和是否V C M 接触均未对S O D 、M D A 和G S T 活性产生明显影响，饮酒和 V C M 接触对A D H 活性产生明显影响，同时协方差分析结果表明各氯乙烯接触
13、剂量组的S O D 和M D A 活性均与对照组不存在显著性差异。累积接触剂量 3 0 0 0 0 m g 组G S T 和A D H 活性明显高于 6 0 0 0 m g 组( P 0 0 5 ) 。趋势卡方检 验结果表明随着累积接触剂量的增高，G S T 和A D H 活性增高。单因素分析结果 表明V C M 接触工人外周血淋巴细胞微核率明显高于对照组( 尸 0 0 5 ) 。多因素 P o i s s o n 回归分析结果表明年龄作为连续变量F R ( F r e q u e n c ym t i o ) 值为1 0 1 2 8 ( 9 5 C I ：1 0 0 1 8 1 0 2 3
14、8 ) 。女性发生染色体损伤的危险度是男性的1 2 3 8 6 倍 ( 9 5 C I ：1 0 7 5 1 1 4 2 6 2 ) 。V C M 接触个体发生染色体损伤的危险度是对照组 的3 5 7 2 6 倍( P O 0 5 ) 。提示目前氯乙烯接触浓度下，氯乙烯对机体的氧化损伤 作用不显著，S O D 和M D A 作为效应生物标志物仍有待商讨。低剂量接触氯乙烯 时G S T 和A D H 作为效应生物标志物意义不明显，但高剂量接触时，G S T 和A D H 作为效应生物标志物仍有一定的意义。外周血淋巴细胞微核率可作为V C M 接触 早期健康损害的效应指标。 应用P C R - I 强L P 和C R S
