基因检测与糖尿病.

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1、1 国家卫生部 全国合理用药监测系统 孙忠实 2011,6,13,长沙 Pharmacogenomics and Personalized Medicine for Diabetes 药物基因组学与糖尿病个体化给药 2 WHO:控制糖尿病,刻不容缓 糖尿病(T2D)是四大非传染病之一,是仅次于心脑 血管疾病和癌症的第三位死亡原因; 全球每9秒钟就有1人死于糖尿病,每年约死亡400 万人,失明约1500万人; 使心脏病与脑卒中增加34倍(US ,CDC 2007); 仅2010年全球为此支出3,780亿美元,占全球支出 的12%! 钱荣立 中国糖尿病杂志2010;18:881882 2010联合

2、国糖尿病日;中国蓝光行动 3 糖尿病严重威胁人类健康 Source: WHO and IDF 流行性日益加剧流行性日益加剧 20002030 死亡 3+ million 截肢 1+ million 肾衰 500,000+ 失明 300,000+ 医疗开支 USD 156+ billion 糖尿病每年给全球带来的巨大损失 全球糖尿病患者（百万） 4 中国糖尿病患者居全球之首 “Prevalence of Diabetes among Men and Women in China” 中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全 球平均患病率6.4%),现有患者9,240万例,约占全球 糖尿病患者1

3、/3,居全球之首,第二位为印度,5080万 例; Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:1090-1101 CDS与IDF联合调研结果指出:我国糖尿病治 疗费用每年高达1,734亿元(约250亿美元),是非糖 尿病人的34倍;占全国医疗总支出的13%! 2010,11,14第4个联合国糖尿病日 IDF主席Mbanya报告 5 全球现有十一大类抗糖尿病药 1,胰岛素及其衍生物; 2,磺脲类; 3,双胍类; 4,噻唑烷二酮类; 5,-糖苷酶抑制剂; 6,格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides); 7,胰岛淀粉样肽(Amylin analogues

4、);普兰林肽注射液 8,肠促胰岛素激素拟似药(Incretin hormone mimetics); 艾塞那肽注射液 9,二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I);西他列汀 10,胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽 11,钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-Glucose Co- Transport Inhibitors; SGLTs-I )。 注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者 6 当前T2D的控制率仅约40%,而T2D 却占全部糖尿病患者的90%95%! Presented by Trudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons) 13 Aug

5、ust 2010 7 服用降糖药的患者40%未能达标 尤其是单一药物! 过去的10年,约40%T2D患者的糖化血红蛋白 (glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未能达到 Val突变病人的有效率降低 罗格列酮PPAR PPAR Pro12Ala突变者疗效更佳 易发生药源性水肿 瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CAUC增高 CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40% 那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高 CYP2C9CYP2C9*3血浆清除率下降 发生低血糖的机率增高 涉及降糖药的PGx 21 为什么有些人应用二

6、甲双胍无效? FDA;1995 22 二甲双胍是治疗T2D的一线药物 减少肝糖的输出 增加胰岛素敏感 降低LDL和TG 降低C反应蛋白 减轻体重或保持 不引发低血糖风险 可引发恶心痉挛及腹泻 罕见乳酸中毒 禁忌证:CHF,肾功不良,80岁老人! 23 在服用二甲双胍的患者中, 有35-40%禁食血糖水平未达标! Diabet. Care 1994, 17, 1100-1109 Diabet. Med. 1994, 11, 953-960 Metformin is not without adverse events such as diarrhea and nausea that occur

7、in about 30% of patients; or a more serious but very rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals in metformin therapy. Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991 24 临床证明单用二甲双胍易出现继发性失效 S

8、econdary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice 作者报告,在20042006年间,用二甲双胍共治疗 T2D患者1,799例,以7%! 注:继发性失效定义 1,需加用或换用第二种降糖药; 2,随后的HbA1C7.5%。 Diabetes Care 2010;33:501506 25 二甲双胍在体内的转运 二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.4) ,是有 机阳离子转运体(organic cation transporters ;OCTs) 包括OCT1, OCT2的底物, OCT1主要在肝细胞表达, OCT2则在

9、肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至 肝细胞内和肾脏上皮细胞内. Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646 26 二甲双胍的摄取及其作用机制 LKB, alias of serine-threonine kinase 11 (STK11); PGC-1, peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1 ; TORC2, target of rapamycin complex 2. J. Clin. Invest 2007:17:1422-1431 27 涉及二甲双胍的PGx 转运体基因多态性 OCTs

10、:Organic cation transporter gene (有机阳离子转运体基因) OCT 1: 由SLC22A1编码,承载肝摄取; OCT 2: 由SLC22A2编码,承载肾排泄; MATE :Multidrug and toxin extrusion gene (多药与毒素外排基因) MATE1:由SLC47A1编码,承载从肝细胞转运 至胆汁; MATE2:由SLC47A2编码,承载肾排泄. Acta Pharm 60;387406 28 OCTs的表达及其基因多态性 OCT1 主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍 在这些细胞的摄取; OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导

11、、促进包括二 甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄 OCT1的变异已知有12个: S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中标记为兰色者为功能降低的转运体。 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991 29 为什么二甲双胍必需个体化给药? 应用最广泛;在美国处方量排名前15位! 治疗指数窄; 为多因素病; 疗效差异大;有的有效,有的无效,有的甚至发生乳酸中毒! (MALA range from thre

12、e to nine cases per 100,000 patient-years) once it develops, it has been associated with a 50% to 75% mortality rate. N Engl J Med. 1998; 338:265-6. Letter; Diabetes Care. 1999; 22:925-7. Ellenhorns medical toxicology: 1997;728-731. 在肝脏起效;转运体或肝功能影响很大 主经肾排泄;转运体或肾功能影响很大 30 OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响 *P 180 mg

13、/dl)高达34%,而罗格列酮为 15%;二甲双胍为 21% ; UKPDS试验表明,每年约有1%服用磺脲类的患者 发生严重低血糖!. N. Engl. J. Med. 2006;355(23):24272443 38 磺脲类降糖机制 Schematic Representation of the Pancreatic Beta Cell, Illustrating the Role of the ATP-Sensitive Potassium(KATP) Channel in Insulin Secretion. N Engl J Med 2004;350:1838-49. 39 影响磺脲类

14、作用的基因多态性 Acta Pharm. 60 (2010) 387406 transcription factor 1 (TCF1 transcription factor 2 (TCF2) 40 涉及磺脲类的基因多态性 Kir6.2 pore : 为KATP channels的亚单位,由KCNJ11 gene编 码,系SU的靶点; SUR1 subunits:为KATP channels的亚单位由ABCC8 gene编 码, 系SU的靶点; Inactivating mutations cause the channel to be closed and thus the -cells t

15、o over-secrete insulin, causing hyperinsulinaemic hypoglycaemia.Activating mutations cause the -cell to be unresponsive to glucose and therefore are a cause of neonatal diabetes mellitus(NDM) TCF7L2:直接影响SU的疗效; CYP2C9,CYP2C19:SU的代谢; HNF1 IRS1:直接影响SU的疗效; NOS1AP:降低SU的疗效. Acta Pharm 2010;60:387406 41 两种最重要的CYP2C9基因多态性 CYP2C9*2: 是单核苷酸中的外显子 3位由C T), 其活性仅是正常功能者的40%左右; CYP2C9*3:是单核苷酸中的外显子 7位由A C), 其活性仅是正常功能者的10%左右; 42 CYP2C9基因多态性显著降低磺脲类的疗效 A recent population-based study of incident sulfonylurea users found that Type 2 diabete