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1、中国科学院研究生院 博士学位论文 新型选择性雌激素受体调节剂的设计与合成 姓名：杨春皓 申请学位级别：博士 专业：有机化学 指导教师：谢毓元 20030601 中文撼要 骨矮疏松症、稚激素依赖登癌癍( 魏稼癌、子离癌淘臻巢瘸 、心纛管疾瘸 等是妇女绝经后综合症的主疆表现。常采用雌激素替代疗法( E R T ) 来治疗妇女绝 经后骨质疏松瘟，虽然疗效尚可，假有明显的副作用。 选择性雌激素受体调节剂( S E R M s ) 是一类比较安全有效的治疗骨质疏松和 乳腺癌的药物：临床上他莫话芬( T a r n o x i f e n ) 和撤瑞米芬( T o r e m i f e n e ) 用予
2、治疗乳 艨痰，髯洛嚣努( R a l o x i 懿n e ) 熙予泠疗骨鹱蠛松。但它们商增加潮热、予窝刺激和 深度羚辣捡塞豹颓翔。 菇了寻援受鸯瑶安全篱效豹揍嚣矮臻橙秘翼腺癌药物，本论文完成了以下弱 方面的工律： 1 设计合成了5 个系捌共1 2 8 个来觅文献报道的住合物，其中6 9 个为最终产 物，并通过核磁、质谱、元素分析等进行结构确证。部分化台物的体外核受 体结合实验表明有8 个化合物与雌激素受体有搬高的亲和力，其中5 个化含 物与雌激素受体d 的结合强予R a l o x i f e n e ，4 个化合物对雌激素受体n 有中等 程度或楚度麴选择性。 部分化台物豹体终毋覆疏松戆选结
3、果表明有3 个化台物能捉进戏骨细胞的增 殖，显示一定静捷嚣屡巯松势爨。 基于第一类纯合物静结构特征，我稻对蒺体辨撬瓣癌活性佟了测试，毒t 令 化含物对P 3 8 8 显示了穰强的抑帝作用，僵总体结栗不旗理您。 2 找到了条操作简便、原料易褥、环境友好的常备3 一芳基苯并噻盼的台成路 线。用吸附了甲磺黢的硅胶作为固体酸催化剂，2 一硫代苯乙酮脱水缩台得到 3 芳基苯并噻吩。当苯环上为给电子基团或氢原子时产率很高，而在苯环上 套吸邀子基团时产攀较低。 关键诵：雌激素受侮嚣矮蕊松双磷酸成嚣缨跑选择性调棼刻 苯并罐酚5 H - 茚并( 1 ，2 - b 1 7 i 蹂一l 乳醑溅体酸 矗搬c l A
4、b s t r a c t T h r e em a j o re f f e c t so f p o s t m e n o p a u s Ms y n d r o m e a r et h es o u r c eo ft h eg r e a t e s t l o n g - t e r m m e d i c a l c o n c e r n ：o s t e o p o r o s i s ，c a r d i o v a s c u l a r e f f e c t ss u c ha s h y p e r l i p i d e m i a ，a n de s t r
5、 o g e n - d e p e n d e n tc a n c e r , p a r t i c u l a r l y b r e a s ta n du t e r i n ec a n c e l A tt h i s t i m e ，t h eg e n e r a l l ya c c e p t e d m e t h o df o rt r e a t m e n to fp o s t - m e n o p a u s a l o s t e o p o r o s i s i s e s t r o g e nr e p l a c e m e n tt h e
6、 r a p y A l t h o u g ht h e r a p y i s g e n e r a l l y s u c c e s s f u l ，p a t i e n tc o m p l i a n c ew i t ht h et h e r a p yi s l o wp r i m a r i l yb e c a u s ee s t r o g e n t r e a t m e n t f r e q u e n t l yp r o d u c e s u n d e s i r a b l es i d ee f f e c t s ， S e l e c
7、t i v e e s t r o g e nr e c e p t o rm o d u l a t o r sa r es a f ea n de f f e c t i v ed r u g sf o rt h e t r e a t m e n to f o s t e o p o r o s i sa n d b r e a s tc a n c e r ：T a m o x i f e na n dT o r e m i f a n ea r ed r u g sf o r t r e a t m e n to fb r e a s tc a n c e ri nt h ec l
8、i n i c ，a n dR a l o x i f e n ef o ro s t e o p o r o s i s T h e ya l s o h a v es i d ee f f e c t s ：s t i m u l a t et h eu t e r u s ，i n c r e a s ev e n o u st h r o m b o e m b o l i s m sa n dh o t f l a s h e s ， I nr e s p o n s et ot h ec l e a rn e e df o rm o r ep o t e n t ，l e s st
9、 o x i cp h a r m a c e u t i c a la g e n t s w h i c ha r ec a p a b l eo fa l l e v i a t i n gt h es y m p t o m so fp o s t - m e n o p a u s a ls y n d r o m e ，t h e s t u d yc o n s i s t i n go f t w op a r t sw a sa c c o m p l i s h e d ： 1 F i v es e r i e so fS E R M sw e r ed e 婚l e da
10、 n ds y n t h e s i z e d 1 2 8c o m p o u n d sw e r ef i r s t r e p o r t e d a n d6 9 c o m p o u n d s w e r e t a r g e t m o l e c u l e s T h e i rs t r u c t u r e sw e r e c o n f i r m e db y1 H N M R ，M a s s s p e c t r aa n de l e m e n t a r ya n a l y s i s R e s u l t so fe s t r o
11、g e nr e c e p t o rb i n d i n ga s s a ys h o w e dt h a t8c o m p o u n d sh a v eh i g h a f f i n i t i e sw i t h e s t r o g e nr e c e p t o ra ，5o ft h e mh a v eh i g h e r a f f i n i t i e st h a n R a l o x i f e n e ，a n d4c o m p o u n d s a l em o d e r a t eo r h i g hs e l e c t i
12、v el i g a n d sf o rE R n R e s u l t so f a n t i - o s t e o p o r o s i st e s t si nv i t r os h o w e d t h a t3c o m p o u n d sc a r lp r o m o t e o s t e o b l a s tp r o l i f e r a t i o n B a s e do ns o m ec o m p o u n d s s t r u c t u r ec h a r a c t e r i s t i c s ，t h e i ra n t
13、 i - t u m o ra c t i v i t i e so n V * 叠塑! 丝 P 3 8 8c e l l sa n dM C F 7c e l l s i nv i t r ow e r ea l s ot e s t e d ，t h er e s u l t s a r en o t s a t i s f a c t o r y , 2 W e d e v e l o p e d af a c i l ew a yt o3 - a r y l b e n z o t h i o p h e n e su s i n g a l le a s i l y m a d e
14、，c h e a p ， g r e e na c i dc a t a l y s t + I t i sv e r ye f f e c t i v ew h e n h y d r o g e n o re l e c t r o n - d o n a t i n gg r o u p l i e si nt h e4 p o s R i o no f p h e n y lr i n g ，a n dt h ey i e l di sl o w w h e nan i t r og r o u pi nt h e a r o m a t i cr i n g K e yw o r d
15、 s ：E s t r o g e n R e c e p t o rO s t e o p o r o s i s B i s p h o s p h o n a t e s O s t e o b l a s tS E R M sB e n z o t h i o p h e n e s 5 H i n d e n o 1 , 2 - b l i n d o b l O * o l t e S o l i da c i dc a t a l y s t - V 1 选择挂稚激鬃受体_ i 磊节翔豹研究避燕 第一章选择性雌激素受体调节齐J 的研究进展 内源性雌激素包括雌= 醇、雌酮、难三醇等
16、。这些甾俸类激素不但对女性 性器官、乳腺及其它性征的发育和保持有重要的律用，丽盛对人体( 不论菇女) 其它组织如骨骼、心血管系统、神经系统的生长发育和保持也十分重要l 。当 女性绝经硒，卵巢功能退化，卵巢合成雌激素的畿力下降或丧失会对女性生理 产生一系列重要影响：血管舒缩的不稳定( 包括潮热) 、阴道干涩、尿失禁、L D L 增加、骨量减少等。因而雌激素水平的下降与骨质疏松、心血管疾病、抑郁、 早老性痴呆、乳腺癌等1 5 9 】疾病密切楣关。 憔床上一般采甥雌激素替代疗法( e s t r o g e nr e p l a c e m e n tt h e r a p y E R T ) 或者旖 尔蒙替代疗法( h o r m o n er e p l a c e m e n tt h e r a p y H R T ) 采治疗绝经嚣综台痉。键 E R T H R T 在缓解这些症状的同时，增加了患予富内膜癌和乳腺癌溺死率 1 0 - l J 1 。 H R T 用雌激素和孕
