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1、目录 1.质量风险管理概要 2.注射剂风险质量 3.总结 化学药品注射剂工艺研究与生产过 程的风险管理 质量风险管理概要 n历程 n2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法 n2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成 n2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件 n背景 n社会对药品的质量要求-安全有效的内涵不断提高 n现代药品研发和生产越来越复杂，导致费用越来越高 n药监部门拥有的资源有限 n政府责任：协调社会对药品质量的期望和社会资源的矛盾 n工业界与监管部门需要系统的、基于科学的决策方式 ICHQ9质量风险管理 -思想与方法 n思想-从“符合规范”
2、到“以科学和风险为基础”的思维模 式的跨越 n以科学为基础的系统而公开的决策方法 n范围：供工业界和监管部门应用 n以保护病人为最终目的 n以科学为基础 n投入与风险级别相适应 n建立信任 方法：质量风险管理的基本概念 n质量风险 n指质量危害出现的可能性和严重性的结合 n质量风险管理 n在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信 息交流和回顾评审的系统化过程 质量风险管理的基本流程 质 量 风 险 信 息 交 流 启动质量风险管理过程 风险识别 风险分析 风险评价 风险 评估 风险 控制 风险降低 风险接受 质量风险管理的结果 风险 回顾 回顾风险管理过程 质 量 风 险 管 理 工 具
3、 不 接 受 质量风险管理工具 n非正式工具-以经验和定性方式应用于企业内部管理 SOP，如： 质量审计 投诉处理 产品质量趋势分析 偏差处理，纠正预防措施（CAPA） n正式管理工具-在足够数量的基础数据支持下，可定 量或半定量地进行风险控制 Failure Mode Effects Analysis nFMEA（缺陷模式效应分析） n通过分析工艺研究过程和生产过程的各种潜在缺陷 模式以判断其对产品可能的后果 n降低风险的方法针对各种缺陷模式 nFMEA依赖对过程的深入了解 nFMEA通过解析过程，将复杂问题简单化 nFMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来 注射剂质量风险管理 n贯穿
4、产品生命周期的质量风险管理 n研发（产品申报） n生产（工艺过程重 现及质量监控） n变更（申报） n退市 产品开发与审报 n质量风险管理-基于科学的决策 n剂型 n配方与生产工艺 n 质量控制策略与方案 n选择了注射剂，意味着必须提出注射剂特有的风险的 方案及其科学依据 注射剂需要控制的风险 n有些是标准化的要求，如GMP；有些是产品特异性的要求 风险因素常规要求和风险控制方法科学证据 微生物污染灭菌工艺设计，配套的无菌保证措施，包 装密封 工艺验证、包装密封 性验证、中控标准 热原污染原料和生产过程防止污染原料标准、工艺参数 及验证，中空标准 微粒和异物污染微孔滤膜过滤过滤器适用性验证 产
5、品稳定性生产工艺设计参数产品质量标准和稳定 性试验结果 注射剂需要控制的风险 n风险管理的科学知识 n本领域已有的知识和技术 n化学、微生物学、药剂学 nGMP及各种指南 n仿制药品的已有标准及公开的技术 n特别研究和开发的知识与技术 n新产品的特性 n生产工艺 n质量标准 注射剂需要控制的风险 n剂型的选择-注射用维生素制剂 含所有脂溶、水溶性维生素的制剂分别含脂溶性、水溶性维生素 的制剂 剂型 冻干粉小针（脂溶性乳剂）+冻干粉 制剂特点 含所有维生素，特殊辅料卵磷脂、甘氨 胆酸（源自牛胆酸）；稳定性好，室温 避光保存，满足普通病人需要，使用灵 活性小，使用成本高 脂溶性维生素以脂肪乳为载体
6、 ，水溶性维生素为冻干粉，特 殊辅料大豆油、卵磷脂；室温 避光储存，稳定性好；可分别 使用，符合不同维生素的代谢 特点，适用于某些特殊病人 工艺特点 微乳及冻干粉生产工艺乳剂生产工艺和冻干粉生产工 艺 特有风险 使用牛源的性辅料 使用风险 三次穿刺三次穿刺 无菌保证水平和稳定性的权衡 灭菌工艺适用产品 过度杀灭F012适当条件下热稳定性很好 （无机盐、某些脂肪乳、某些氨基酸） 残存概率F08适当条件下热稳定性好 （氨基酸、高浓度葡萄糖、脂肪乳） F0 8理论和试验充分证明热稳定性差 （几乎所有生物制品及很多复杂分子结构的化 学品） 无菌保证水平和稳定性的权衡 n无菌保证和产品稳定性都很重要 n
7、应以提高无菌保证水平为目的，进行生产工艺的研究 和稳定性研究 n除非降解产品或产品的安全性得到证实，不鼓励以额 外加入活性成分的方式补偿灭菌过程进和储存过程的 降解 n尽量不加入安全性有疑问的稳定剂和抑菌剂 脂溶性维生素注射液-特点 n含维生素A棕榈酸酯，生育酚，维生素K1等多种脂 溶性维生素 nVA、生育酚等易氧化，维生素K1光催化氧化 n工艺研究证明在良好的氮气保护，避光条件下配制， 以大豆油乳剂为载 体的产品，在高温灭菌时很稳定 。成品光照下也比较稳 定 脂溶性维生素注射液-工艺研究 n工艺研究之一：考察产品在配制、灭菌过程中含量的 变化，确定过量投料量 脂溶性维生素注射液-工艺研究 样
8、品A样品B 氧气含量 配制系统1%20.9% 产品顶空1%20.9% 配制时间80，6小时80，6小时 灭菌工艺F0值12F0值12 检验配制完成、灭菌完成后各成分的含量 n方案 脂溶性维生素注射液-工艺研究 n方案 样品A，降解%样品B，降解% 维生素A8.29.3 维生素E1.52.7 维生素K14.14.2 灭菌后 维生素A10.416.3 维生素E2.07.4 维生素K14.65.0 脂溶性维生素注射液-工艺研究 结论 配制阶段，各成分都有不同程度的降解，是否有氮气保护对各成分 降解似乎影响不大 灭菌阶段，无论氧气含量如何变化，VK1几乎没有新的降解；但是 氧气存在对VA、VE的影响明
9、显。 在充分的氮气保护下，灭菌过程不造成新的降解 配制过程降解明显，估计与大豆油中所含的微量过氧化物、投料过 程复杂，难以避免氧气进入有关 本产品目的补偿人体内自然存在的物质。推测在体内也会发生氧 化过程，人体应能适应，少许过量投料风险不大 实行过量投料;VA+10%,VE+5%,VK+10% 脂溶性维生素注射液-质量研究 n相关杂质考察 n正常产品中相关杂质含量极微，技术上难以定性定量 n替代方法：分别配制某一成分的浓度数十倍于正常配 方的产品，采用光照、加热和通氧气加速其分解，考 察分解产物是否影响活性成分的检测（保留时间、峰 纯度） 脂溶性维生素注射液质量研究 n方案：分别配制以下样品，
10、处理 样品含量（标示量）破坏方式 VA棕榈酸酯10倍加热回流，导入空气 0.5h VK1乳40倍暴晒，加热回流导入空 气3h 生育酚乳10倍加热回流，导入空气1h nHPLC，考察主峰纯度，对比杂质峰与正常产品活性物质峰的保留时 间，确定考察杂质与活性物质是否相互影响 工艺设计风险控制 n普通注射剂关键工艺设计空间 n氧气残留量 n溶液pH n灭菌的温度时间组合 n匀化压力、温度、次数 n灭菌前的微生物污染量 n配制到灭菌开始的时间 n热源控制策略：引入前控制还是引入后去除？ 工艺设计提升灭菌工艺的例子 n氨基酸注射液 n溶解氧、顶空氧含量控制 n灭菌前微生物污染限度 n脂溶性维生素注射液 n
11、残留氧 n原料药加入时机 n乳剂制备（初乳、匀化压力、次数等） n微生物污染限度 n上述产品都能采用最终灭菌工艺F0 8 最终灭菌工艺验证 n风险因素 n热分布均匀性，重现性 n灭菌开始前微生物污染数量和耐热性 n二次污染 n验证设计目的 n灭菌设备良好的性能（如热分布，重现性） n灭菌工艺杀灭产品中污染菌的能力，达到无菌保证 水平 灭菌设备的验证 n灭菌设备验证 n灭菌设备说明 n设备工作原理、控制和记录方式 n预定用途 n设计要求 n风险分析case of risk.pdf 性能确认验证方案 空载热分布 目的：考察腔室装载区温度分布情况，找到冷 点方法和 步骤 方法和步骤 准备多通道数据采
12、集仪和温度传感器。使用前在0和121下校验 。 安装传感器，建议间隔1米安放一个，不和框架等接触。如无足够 数量，可采用局部集中放置，多次运行的模式。用图标出传感器 的位置。运行程序，采集数据，分析数据，找出冷点 性能确认验证方案 空载热分布 允许误差范围：以被灭均物品的无菌保证为出发点。例 ：假设灭菌工艺121下8分钟，若温度差1 ，则 F0 6.3510分 运行次数：保证同一位置有3次运行的温度数据。 通常温差0.5 ，则认为无冷点 温度采集系统的误差应与其目的相适应 性能确认验证方案 n满载热分布 n目的：考察装载条件下的温度分布情况，进一步确定冷点 n方法和步骤（与空载热分布类似） n
13、选择一代表性灭菌程序，代表性装载物 n准备多通道数据采集仪和温度传感器。使用前在0和121下校验 。 n画出装载图，确定并标出传感器的位置。 n安装传感器建议间隔1米安放一个，不和框架等接触。如无足够数 量，可采用局部集中放置，多次运行的模式。考虑在冷点处多安 排传感器 n运行程序，采集数据，分析数据，找出冷点 灭菌工艺验证热穿透试验 n目的 n获取不同位置的产品在灭菌过程中实际达到的 温度和F0值，了解不同位置的产品内温度和 F0值的差异，确定实际冷点。 n产品内的温度与F0值实际值与灭菌设备控制和 记录日常仪表的相应数据间的差异。 灭菌工艺验证热穿透试验 n基本要求 n至少进行最大装载、最
14、小装载试验，根据差异和实际生产情况确 定是否进行其它装载量的试验 n多种规格产品时，至少进行最大装量规格和最小装量规格的试验 ，根据差异确定是否进行中间规格的试验 n不同浓度的产品，有充足理由时，可不必分别试验 n每种灭菌工艺（温度和时间组合）都应分别进行试验。如灭菌设 备型号相同，PQ无差异时，可合理减少每台设备上的试验运行次 数。应说明减少运行次数的合理性 灭菌工艺验证热穿透试验 1号灭菌釜2号灭菌釜 最大装载3车 探头集中1车 最大装载1车 探头集中1车 最大装载3车 探头集中1车 最大装载1车 探头集中1车 500ml33次2次31次1次 100ml31次1次33次2次 250ml33
15、次2次31次2次 灭菌工艺验证-热传透试验 n标准 n制定原则：保证产品实际获得温度和F0值符合注册标 准 n实际情况：温度分布有差异，每次灭菌间有差异 n通常规定：产品内F0值平均值（1-3）SD符合注册 标准 n耐热物品灭菌：F0值远远大于12分钟，冷点处F0值 大于12分钟 灭菌工艺验证-微生物挑战试验 n目的 n过度杀灭灭菌工艺：能确保杀灭所有污染微生物，是 产品中微生物存活概率不超过一百万分之一 n残存概率灭菌工艺：证明在灭菌工艺中能将符合灭菌 前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀 灭至存活概率不超过百万分之一 灭菌工艺验证-微生物挑战试验 n挑战微生物（生物指示剂）的选择
16、 n过度杀灭工艺：嗜热脂肪芽孢杆菌 n优点：商业化供应，多种形式（带培养基的安瓿，试纸条等），D 值高（1.5-3分钟），浓度大（106） n缺点：D过高，残存概率工艺不适应 n用法：直接放入产品中，灭菌后取出培养 n残存概率工艺：生孢梭菌（ATCC7955） n优点： D值适中（0.5-1分钟） n缺点：商业化指示剂少见，仅有菌株供应。需自行制备，变异性 强（每次制备后都要测D值） n制备过程：接种、繁殖、孢子化、富集分离、纯度鉴别、D值测定 n用法：直接接入产品或培养基液（模拟产品）中 灭菌工艺验证-微生物挑战试验 n挑战微生物的接入量计算（每次用20瓶） nNi=10Do(lgNo+6)/Di n其中 nNi表示生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量 nDi表示生物指示剂在
