充血性心力衰竭.

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1、Departement of Pharmacology 抗慢性心功能不全药 The drug of to Treatment chronic or congestive heart failure 慢性心功能不全 （Chronic or Congestive Heart Failure，CHF） 是多种病因所致的各类心脏疾 病的终末阶段。适当静脉 回流下，心排出量绝对/ 相对减少，不能满足机 体、组织所需的一种病 理状态，同时它又是一 种超负荷心脏病, 心肌 收缩/舒张功能下降，最 终致体/肺循环淤血，称 为CHF。 第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类 a.心脏收缩和舒张功能障碍

2、，动脉系统 供血不足， b.静脉系统(肺循环和体循环）淤血。 心脏能力减损 Cardiac Output Cardiac Output (CO)(CO) 静脉 淤血 动脉灌 注不足 2.5L/min以下 3.45.5L/min p基本病因 心肌负荷过重 心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒 后负荷过重（瓣膜狭窄、 高血压等） 前负荷过重（瓣膜关闭不全、 心内分流等） 诱发因素 在临床上，约90%的心力衰竭病人发病时存在明 显的诱因 （一）感染 （二）心律失常 （三）妊娠和分娩 （四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物 （五）其他 换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担 的因素都可能成为心

3、力衰竭的诱因！ 慢性心衰症状 动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退 静脉系统淤血 临床表现 左心 症状：呼吸困难 劳力性: 咳嗽, 咳粉红色泡沫痰 夜间阵发性 端坐呼吸 右心体征 肝大: 食欲不振、恶心、腹胀 水肿: 浆膜腔积液. 颈静脉怒张: 肝颈静脉返流征 全 心 左 心 衰 右 心 衰 CHF药物治疗的演变 心脏模式（洋地黄，20世纪20年代） 心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代） 心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代 ） 神经内分泌综合调控模

4、式（受体阻断药，ACE抑 制药，AngII受体（AT1拮抗药)，醛固酮拮抗药， 90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚 ，延长寿命，降低病死率和提高生活质量 心 肌 病 变 心脏前、后负荷 交感神经系统激活 心肌收缩力 心输出量 血管收缩 后负荷 肾素-血管紧张素-醛固酮 系 统 激 活 水钠潴留、血容量 前负荷 心肌1-受体下调 心肌收缩力 心率、耗氧量 心脏肥大、变形 心室重构 静脉淤血 肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全） （扩血管药） （利尿药，醛固酮受体拮抗剂） (ACEI，AT1拮抗药) （受体阻断药） (ACEI) （正性肌力药物） CHF的病理生

5、理机制及药物作用环节 治疗CHF药物的分类 1.增加心肌收缩力（正性肌力药） 强心苷类：地高辛 非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农 钙拮抗剂 ： 氨氯地平等 2. 减轻心脏前后负荷 利尿药：氢氯塞嗪、呋塞米 血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、 肼屈嗪等 3.调节神经-体液系统功能 ACEI抑制药: 卡托普利等 4.受体阻断药: 美托洛尔，卡维地洛 一、增加心肌收缩力强心苷类 Cardiac Glycosides 来源于玄参科和夹竹桃科植物 如紫花洋地黄，毛花洋地黄 ，黄花夹竹桃等，故又称洋 地黄类(digitalis)药物。临 床常用的有地高辛 (digoxin),洋地黄毒苷 (digitox

6、in)、 毛花苷C(cedilanide)。 【体内过过程】 吸收、分布、 代谢、 排泄与药物极性有关 洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷 地高辛 1吸收 生物利用度约60%80% 2分布 全身,肾心胰肝骨骼肌脑 3. 代谢转化 4排泄 60%90%经肾排出,t1/236h （）强心苷cardiac glycosides 地高辛（digoxin）和洋地黄毒苷（digitoxin） 药理作用 1).正性肌力作用（positive inotropic action） A. 加强心肌收缩性：提高心肌收缩最高张力和最 大缩短速率，舒张期相对延长. B.降低衰竭心脏耗氧量: 心肌收缩力 心室容积 室壁张力心率 耗

7、氧量。 C.增加心输出量: CHF 心肌收缩力 交感张力 Na+ K+ Na+Ca+ Ca+ Na+-K+ ATPase Na+-Ca+ Exchange Myofilaments CONTRACTILITY 强心苷正性肌力作用机制 Na+ K+ Na+ Na+Ca2+ Ca2+ Na+ - K+ ATPaseNa+ - Ca2+ Exchange DIGOXIN Ca2+ DIGOXIN Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 强心机制：心肌收缩过程由三方面的因素决定 收缩蛋白及调节蛋白； 物质代谢与能量供应； 兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+量。 强心苷类强心苷类药能选

8、择性抑制心肌细胞膜上的药能选择性抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP 酶（即受体酶（即受体），抑制，抑制NaNa + + -K-K + + 交换，促使交换，促使NaNa + + -Ca-Ca2+ 2+交换 交换 ，使外，使外CaCa2+ 2+内流增加，胞内 内流增加，胞内CaCa2+ 2+量增加，又通过 量增加，又通过“以以 钙释钙钙释钙”,”,促进内钙释放增加，胞内游离促进内钙释放增加，胞内游离CaCa2+ 2+增多， 增多， 从而加强心肌收缩力从而加强心肌收缩力。 强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换 C内Na+ 超负荷， 失K+ Ca2+超负荷 异位节律点 自律性

9、 迟后去极 中毒量 强心苷中毒机制 心律失常 2).负性频率：减慢心率 CHF: 心排血量窦弓反射交感神经心率 心 排血量 治疗量:窦弓压力感受交感神经迷走神经 心 率: 治疗室上性心律失常 3).对心肌电生理特性的影响 对心肌电生理特性的影响 降低窦房结自律性 房室传导 缩短心房ERP 延长浦肯野纤维自律性，缩短ERP。 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位 (少负)自律性；除极速率ERP(地高辛中 毒时室性心动过速或室颤的机制） 与增加迷走神经活性有关 电生理 特性 窦房结心房房室结 浦肯野 纤维 自律性 传导性 ERP 地高辛对心肌电生理的作用 4）地高辛对心电图的影响

10、 治疗量 最早T波压低，甚至倒置；S-T段 呈鱼钩状。 P-R间期延长，说明房室传导 Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维 和心室APD缩短。 P-P间期延长，说明心率减慢. 中毒量：可引起各种心律失常 2.对神经系统及神经内分泌的作用 l对神经系统作用 治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改 善预后 中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用）， 有助于心律失常发生。 l神经内分泌作用 Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复 ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用 3.对血管及肾脏的作用 血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力 局部血流；CHF

11、时，强心苷直接/间接抑制交 感其缩血管效应局部血流 肾脏作用：CO肾血流间接利尿；抑制 肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收 直接利尿。 【临床应用】 1、治疗CHF：各型 药理学基础： （1）加强心肌收缩性，增加CO CO缓解CHF时A供血不足症状 CO肾血流尿量水钠潴留血容量 缓解V淤血症状 CO收缩末期心室残血量心室舒张末期压力 和容积回心血量缓解全身V淤血症状 （2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能 强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异 1.伴有房颤及心室率快：疗效最好 2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差 4.继发

12、于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差 5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄， 心包积液） 几乎无效。 【临床应用】 2、治疗某些心律失常： (1)心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿 性传导心室率 (2)心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； (3)阵发性室上性心动过速：（现已少用) 【临床应用】 房扑房颤 fff 不良反应与注意事项 胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别 CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿 视、复视等，停药指征） 心脏反应：各种心律失常，危险！ 快速型心律失常：室早、

13、二联律 (33%) ,室 性 心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml -停药； 3.注意药物相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%； 肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。 【中毒预防措施】 经典给药法：较少采用 每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一 般采用无负荷量的维持量法，可减少中毒发 生率. 地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6 -7d达到Css。 【给药

14、方法】 (二) -受体激动药 多巴酚丁胺（Dobutamine) 激动心脏 b1受体，提高衰竭心脏的心脏指 数，增加心排血量。激动 b2受体降低心 脏后负荷。 主要用于对强心苷反应不佳的严重左室功能 不全和心梗后心功能不全。 (三)非强心苷类正性肌力药 （磷酸二酯酶（PDE）抑制药） 氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone) 抑制磷酸二酯(PDE )cAMP正性肌力和 扩血管外周阻力心输出量。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。 （一）利尿药 (Diuretics) 1. 对 CHF作用 减少血容量降低前负荷 扩张血管降低后负荷（促钠，血管内Ca2+） 2. 临床用途： 轻度CHF： 噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯 二、减轻心脏前后负荷 血管扩张药 【抗CHF机制】 扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压、左 室舒张末压肺淤血； （用于肺压明显升高，肺淤血明显者） 扩张小A外周阻力后负荷COA供血( 用于CO明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩V。 肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠： 扩A、V。 哌唑嗪：