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1、第十二章第十二章 Ischemia-reperfusion injuryIschemia-reperfusion injury 缺血缺血性性损伤损伤 （ischemia injury） 缺血缺血- -再灌注再灌注损伤损伤 （ischemia- reperfusion injury， IRI） 指在缺血基础上恢复血流后，组织 损伤反而加重，甚至发生不可逆性损 伤的现象，称为缺血-再灌注损伤。 定义 缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury) 研究历史 w1955年SewellSewell首次报道再灌注损伤现象-结扎狗冠 状动脉后，如果突然解除结扎恢复血流，部分动
2、物立即 发生心室颤动而死亡； w1960年Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念， 证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，包括爆发 性水肿、组织结构崩解、收缩带形成、线粒体内磷酸钙 颗粒形成。 w1968年，Ames率先报道脑缺血再灌注损伤； w1972年，Flore率先报道肾缺血再灌注损伤； w1978年，Modry率先报道肺缺血再灌注损伤； w1981年，Greenberg率先报道肠缺血再灌注损伤； 缺血再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury， IRI) 概述 案例1 患者，男性，48岁。因胸痛约1小时入院。 经心电图诊断为急性心肌梗死（前间壁）。体
3、格 检查：血压100/75mmHg，心率37次/分，律齐，意 识淡漠。既往有高血压病史10年。 给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血 因子、电解质、血常规等。入院后约1小时给予尿 激酶150万单位静滴（30min滴完）。 用药完毕患者胸痛即消失。但用药后约10min 时心电监护显示，出现室性早搏、室上性心动过速 及室颤，血压90/65mmHg。 立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异 丙肾上腺素，监护显示渐为窦性心律、血压达正常 范围。复查心电图为广泛前壁心肌梗死。 案例1 2.为什么患者用药完毕胸痛症状消失后，又出现严为什么患者用药完毕胸痛症状消失后，又出现严 重的心律失常、血压下降？
4、重的心律失常、血压下降？ 问 题： 1.给予患者尿激酶起到什么作用？给予患者尿激酶起到什么作用？ 目 录 vv再灌注损伤的原因及影响因素再灌注损伤的原因及影响因素 vv再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制 vv再灌注损伤时机体的功能及代谢变化再灌注损伤时机体的功能及代谢变化 vv再灌注损伤防治的病理生理基础再灌注损伤防治的病理生理基础 一、原因 r全身性因素：休克时微循环痉挛的解除、心脏 骤停后心脑复苏、体外循环的建立与撤除等； r局部性因素：器官移植、断肢再植、冠状动脉 痉挛解除后、溶栓治疗、动脉搭桥术、PTCH 介入治疗等。 第一节 再灌注损伤的原因及影响因素 心脏介入手术 经皮冠状动
5、脉腔内成形术（经皮冠状动脉腔内成形术（PTCAPTCA）放置支架放置支架 采用经皮穿刺技术，将特殊的球囊扩张导管插入冠状动脉的 狭窄部位，在严密监护下球囊加压膨胀，使狭窄部位扩张， 血流增加的心导管介入治疗技术。 冠脉支架置入前后 部分冠脉血管再通的 病人，心肌细胞发生反常 性坏死。 PTCA结合支架治疗冠心 病，治愈率较大提高。 二、再灌注损伤的影响因素 & 缺血时间 & 侧支循环的形成情况 & 对氧需求程度 & 再灌注条件 压力、温度、pH值 、电解质浓度 ( Na+ 、Ca2+、Mg2+) 等 目 录 vv再灌注损伤的原因及影响因素再灌注损伤的原因及影响因素 vv再灌注损伤的发生机制再灌
6、注损伤的发生机制 钙反常（calcium paradox ） 氧反常（oxygen paradox ） pH反常（ pH paradox） 缺血-再灌注损伤的相关概念 钙反常（calcium paradox）：对离 体大鼠心脏，先用无钙溶液灌注2min， 再用含钙溶液进行灌注，出现心肌酶释 放增加、肌纤维过度收缩、心肌电信号 异常等现象。 缺血-再灌注损伤的相关概念 氧反常（oxygen paradox）是指预 先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条 件下培养细胞一定时间后，再恢复正常 氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢 复，反而更趋严重。 缺血-再灌注损伤的相关概念 pH反常(pH parado
7、x)是指再灌注 时，若迅速纠正缺血组织的酸中毒， 细胞损伤反而加重。 缺血-再灌注损伤的相关概念 缺血-再灌注损伤的相关概念 pH反常(pH paradox) 再灌注时迅速纠酸损伤加重 氧反常(oxygen paradox) 钙反常(calcium paradox) 无钙液灌注含钙液心肌损伤加重 低氧灌注/缺氧培养复氧 损伤加重 第二节 再灌注损伤的发生机制 （Mechanisms of I/R injury） 1 自由基的作用 1 钙超载 1 白细胞的作用 一、自由基的作用 （一）自由基的概念与分类 （二）自由基的代谢 （三）再灌注时自由基生成增多的机制 （四）自由基引起再灌注损伤的机制 自
8、由基自由基（free free radicalradical） 指在外层电子轨道上含有 单个不配对电子的原子、 原子团和分子的总称。 （一）自由基的概念和分类 氧自由基氧自由基 脂性自由基脂性自由基 分类 w w 氧自由基氧自由基 (oxygen free radical，OFR) 即由氧诱发的自由基。 包括超氧阴离子超氧阴离子( (OO 2 2 ) )、羟自由基羟自由基( (OH OH ) ) （一）自由基的概念和分类 氧自由基氧自由基 单线态氧单线态氧( ( 1 1 OO 2 2 ) ) H H 2 2 OO 2 2 非脂性自由基 活性氧：活性氧： （reactive oxygen rea
9、ctive oxygen speciesspecies，ROSROS） 单线态氧单线态氧（ 1 1 OO 2 2 ）： 是一种激发态氧（光敏剂存在下，由光作用 于O2激发产生），易氧化不饱和脂肪酸。 HH 2 2 OO 2 2 ： 氧化能力很强，可由OO 2 2 接收一个 电子生成，也易接收一个电子生成OH w w 脂性自由基脂性自由基 是由氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的 中间代谢产物。 %如烷自由基（L ）、）、烷氧自由基（LO ） 、烷过氧自由基（LOO ）等。 （一）自由基的概念和分类 （一）自由基的概念和分类 3. 3. 其他其他（others） %氯自由基（ Cl ）、甲基自
10、由基（CH3 ）等）等 NO NO 过氧亚硝基阴离 子（ONOO - - ） 偏酸偏酸 条件条件 NONO 2 2 OH OH O2 （二）自由基的代谢 u 生理状态下，98% O2 e-+H+ H2O e-e-+2H+ H2O2 e-+H+ OHO2O2 _ u 1%2% O2经单电子还原: 细胞色素 氧化酶系统 O2 + 4e- + 4H+ H2O （+ATP） u血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺等自氧化过程 抗氧化物： （二）自由基的代谢 细胞脂质部分：VitA、E 细胞内外液相：半胱氨酸、抗坏血酸、 还原型谷胱甘肽（GSH）、NADPH等 低分子清除剂 酶性清除剂 l Cu2+、Zn2+-
11、SOD（胞质） l Mn2+-SOD（线粒体） 过氧化氢酶、过氧化物酶：清除H2O2（胞内 ） 超氧化物歧化酶（SOD）：清除O2 病理条件下，由于FR生成过多或抗氧化防御能力 不足，均可导致体内自由基增多，引发氧化应激损 伤。 生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡 主要生理功能：参与代谢储能、杀菌及抗肿瘤等 （二）自由基的代谢 （三）再灌注时自由基生成增多的机制 1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞聚集及激活 3. 线粒体功能受损 4. 儿茶酚胺增多和自氧化增强 缺血 期 再灌注期 ATPADP AMP Ca2+ Ca2+ Ca2+ （+） 钙依赖性蛋白酶 XD XO （+）
12、次黄嘌呤黄嘌呤尿酸 XO 黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 + + e e - - + + e e - - O2 +e-O2. +e- H2O2 O2. + H2O2 OH Fe2/Cu2 Fenton反应 w黄嘌呤氧化酶（XO）由黄嘌呤脱氢酶(XD) 在 Ca2+依赖 性蛋白酶的催化作用下生成。（正常，约90以XD的形 式存在于毛细血管内皮细胞） w w 缺血缺氧时，Ca2+进入细胞，激活激活 Ca2+依赖性蛋白酶 ，使 XD转变为 XO；同时ATP降解产物 次黄嘌呤大量 堆积。 w再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织。XO催化次 黄嘌呤转变为黄嘌呤进而转变为尿酸的两步反应中，释
13、放出大量电子，为分子氧接受后可产生大量O2 、H2O2 OH（金属离子参与下） 。 1.黄嘌呤氧化酶的形成增多： （三）再灌注时自由基生成增多的机制 1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多 2. 中性粒细胞聚集及激活 缺血期，激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具 有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯（LTB4）等， 可吸引、激活中性粒细胞。 再灌注期，组织重新获得氧供应，激活的中性粒细胞 经呼吸爆发产生大量氧自由基。 2.中性粒细胞聚集及激活： 激活的中性粒细胞，吞噬功能增强 、耗氧量显著增加，摄取的O2约 7090%在NADPH氧化酶和NADH 氧化酶的催化下，接收电子产生大 量的氧自由基，称为“呼
14、吸爆发” (respiratory burst)。 再灌注期 缺血期 (+ ) 补体系统 C3 细胞膜分解 LTs (+ ) (+ ) 中性粒细胞激活中性粒细胞激活 “呼吸爆发” O2 O2 O2 NADPH氧化酶 NADPH NADPNADPH NADP + + +H+H + + e e - - NADH氧化酶 NADH NADNADH NAD + + +H+H + + e e - - HH 2 2 OO 2 2 OHOH OO 2 2 OO 2 2 _ （三）再灌注时自由基生成增多的机制 1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多 2.中性粒细胞的聚集及激 活 3.线粒体功能受损 缺 血 期 ATP 线粒体Ca2+ 细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶 系统功能失调系统功能失调 氧单电子还原 氧自由基 MnSOD 3.线粒体损伤： 清除减少 生 成 增 多 再 灌 注 期 （三）再灌注时自由基生成增多的机制 1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多 2. 中性粒细胞的聚集及激活 3. 线粒体功能受损 4. 儿茶酚胺增多和自氧化增强 4.儿茶酚胺增多和自氧化增强 ： 缺血、缺氧 交感肾上腺髓质系统 儿茶酚胺 （）（） 再 灌 注 期 自氧化增强 氧自由基 （ 等 ） O2 氧化应激损伤 代偿调节 （三）再灌注时自由基生成增多的机制 1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多 2. 中性粒细胞的聚集及激活 3.
