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1、2-氨基苯并咪唑类化合物的结构与小鼠急性毒性的相关性研究 宣贵达 1 , 郑一凡2 1 浙江大学城市学院药学系浙江 杭州 310015 2 浙江大学医学院浙江 杭州310031 摘 要 目的研究 1取代 2氨基苯并咪唑化合物的生物活性毒性与分子结构之间的定量关系方法测 定这类化合物对小鼠的急性毒性研究了急性毒性 logLD50与辛醇/水分配系数 logP 之间的相关关系结果这类 化合物的毒性与分配系数之间有很好的相关性相关系数 r(male) =0.9243 r female=0.8993 结论化合物 分子结构参数 l o g P 可以用来预测 1 取代 2 氨基苯并咪唑类化合物的毒性 关键词
2、 2 氨基苯并咪唑急性毒性Q S A R l o g P 苯并咪唑类化合物是许多药物除草剂杀虫剂等化合物的中间体也是很多药物分子中主要的药效基团因 此评价该类化合物的毒性具有较大的实际意义LD50半数致死量是评价化合物急性毒性的一个重要指标依 据 LD50和分子结构参数间的定量结构活性关系quantitative structure-activity relationshipQSAR研究对于药物 设计化合物毒性评价及类似物的毒性预测等方面具有重要的意义 目前毒理学上 QSAR 方法所用到的物理化学参数主要是疏水参数电性参数空间结构参数分子连接性 拓扑指数等正辛醇水分配系数 logP 作为分子疏
3、水参数可以很好地预测化合物的生物活性被广泛用作 QSAR 分析和药物设计它是研究化学物质在环境中危害性的最重要的参数Hansch 和 Fujita 开创了这一领域并使这参 数在 QSAR 中得到广泛的应用 在很多毒理预测中取得了很大的成果 123 本文研究了 1取代 2氨基苯并咪 唑类化合物对小鼠的急性毒性并对毒性与化学结构相关性进行了探讨建立了较理想的 QSAR 模型 1 材料与方法 1.1 受试物 1取代 2氨基苯并咪唑化合物取代基分别为HCH3CH3CH2CH3CH2CH2CH2CHCH2 CH3CH2CH2CH2C6H5CH2FC6H5CH2由本实验室合成柱色谱提纯测定熔点核磁及元素分
4、析确证在使 用前用 0.5 的羧甲基纤维素钠水溶液配制成悬浮液灌胃前超声混匀 1 . 2 受试动物 成年 ICR 小鼠由浙江省医学科学研究院动物科学院动物中心提供体重 1830 g雌雄各半分笼饲养每 笼 5 只自由引水固体颗粒饲料饲养 1 . 3 急性毒性试验并计算 L D50 取隔夜禁食 1 2 h的小鼠按体重性别随机分组每组 1 0只雌雄各半一次灌胃给以不同剂量的 1 - 取代 2 - 氨基苯并咪唑溶液按 1 0 m L k g 1重量给药 正式实验前先进行预实验以确定每一种化合物大致的剂量范围 按照预试剂量以各剂量组的公比 r 2 . 1 5 确定给药剂量分别给 4 5 个剂量组给药后观
5、察动物的中毒反应 作者简介宣贵达1963-男副教授主要从事药物分析与药物毒理学研究电话0571-85937593E-mail: xuangd. 记录动物给药后的中毒症状和死亡情况死亡动物做解剖肉眼观察并记录病变情况连续观察一周处死并解剖 动物观察记录动物症状按霍恩法得到半数致死量 L D5 0及其 9 5 可信限 1.4 分子结构参数的计算 根据 JME Molecular Editor 计算化合物的正辛醇/水分配系数 logP 数值 4 通过逐步回归程序对化合物的分子结 构参数和毒性之间得出相关方程 2结果与讨论 2 . 1 1取代 2 氨基苯并咪唑化合物对小鼠的急性毒性 小鼠给药以后很快就
6、出现中毒症状表现为呼吸急促肌颤高剂量组给药后发生尖叫痉挛四肢抽搐等现 象死亡前表现为强直现象死亡时间短多数动物都在给药后 3 0 m i n内死亡3 0 m i n内不死的动物大多可以 恢复 各组动物的症状和死亡情况与用药的剂量有一定的正相关系 死亡动物解剖后肉眼观察其主要器官 心 肝 脾肺肾胃等均无异常除 1 对氟苯甲基取代观察 7 d 动物没有出现异常处死并解剖动物其主要器 官肉眼观察也无异常从小鼠中毒表现看可能是中枢神经系统毒性 给 1对氟苯甲基2 氨基苯并咪唑组的动物同样出现痉挛四肢抽搐部分动物发现口腔出血解剖发 现部分有胃出血一般过了 1 2 h 才逐渐恢复 从表 1 小鼠的急性毒性
7、数据可以看出毒性的顺序是丙基乙基甲基丁基烯丙基H对氟苯甲基苄基在 2氨基苯并咪唑的 N1 位引入取代基对其急性毒性有很大的影响 取代基不同 毒性差别较大 LD50相差 78 倍 参照化学物质急性毒性分级标准丙基毒性最大属于高毒性化合物未取代的 2氨基苯并咪唑苄基取代物 对氟苯甲基取代物属于低毒物质其余几种为中等毒性物质 2.2 1取代2氨基苯并咪唑急性毒性的构效分析 为了研究化合物分子结构与其生物活性毒性的关系采用 logP 和取代基的疏水参数与半数致死量的对数 logLD50来进行相关性分析结果见表 1 表 12氨基苯并咪唑 N1 取代化合物急性毒性 LD50 (logLD50)正辛醇/水分
8、配系数 logP,数据表 logLD50(雄性) logLD50(雌性) 1取代基 分配系数 logP LD50(雄性) (mgkg 1) LD50(雌性) (mgkg 1) 实测值 预测值 实测值 预测值 H 1.047 681 681 2.833 3.049 2.833 2.931 甲基 1.396 147 233 2.167 2.141 2.367 2.132 乙基 1.836 75 68.1 1.875 1.557 1.833 1.612 丙基 2.270 36.9 27.1 1.567 1.592 1.433 1.632 丁基 2.704 88 92.6 1.944 2.236 1.
9、967 2.181 烯丙基 2.727 92.6 92.6 1.967 2.287 1.967 2.225 苄基 2.951 1080 2000 3.033 2.729 3.301 2.729 对氟苯甲基 2.969 681 926 2.833 2.776 2.967 2.776 根据正辛醇水分配系数 logP 与 logLD50的 QSAR 分析 可以看出两者具有较好的相关性 LogP 与取代的 2 氨基苯并咪唑对小鼠的急性毒性之间逐步回归得到如下的抛物线关系如图 1 方程1 : y = 1 . 4 0 4 1 x 2 - 5 . 7 1 9 3 x + 7 . 3 7 9 6 R 2 =
10、0 . 8 5 4 4 方程2y = 1 . 6 1 4 x 2 - 6 . 5 4 4 5 x + 8 . 1 3 1 7 R 2 = 0 . 8 0 8 7 0 0 . 5 1 1 . 5 2 2 . 5 3 3 . 5 00 . 511 . 522 . 533 . 5 l o g P l o g L D 5 0 图 1取代 2氨基苯并咪唑对小鼠的 logLD50与分配系数 logP 之间的关系 对雄性小鼠的相关方程是 logLD50 ( m a l e ) = 7 . 3 8 0 - 5 . 7 1 9 l o g P + 1 . 4 0 4 ( l o g P ) 2 ( 1 ) n
11、= 8 r = 0 . 9 2 4 3 s = 0 . 2 4 5 8 F = 1 4 . 6 7 R 2 0 . 8 5 4 3 对雌性小鼠相关方程是 logLD50 ( f e m a l e ) = 8 . 1 3 2 - 6 . 5 4 4 l o g P + 1 . 6 1 4 ( l o g P ) 2 2 n = 8 r = 0 . 8 9 9 3 s = 0 . 3 3 4 2 F = 1 0 . 5 7 R 2 0 . 8 0 8 7 方程中n 为回归化合物的数目r 为复相关系数s 为方程的标准偏差F 为方程的方差比R2为复相关 系数的平方 方程(1)可以得出 当 logP2
12、.037 时 logLD50有最小值 理论最小值 lgLD501.556 当 logP 小于 2.037 时 logLD50 随着 logP 的增大而减少当大于 2.037 时logLD50随着 logP 的增大而增大方程2可以得出logP2.027 时 该方程有最小值理论最小值 logLD501.499与方程1存在类似的抛物线规律 因此2氨基苯并咪唑 1 位取代产物的毒理活性与疏水参数 logP 具有很好的相关性这类化合物的毒理作用 与分子结构的疏水性密切关联随着疏水参数分配系数 logP 的增加从 H 到甲基乙基丙基2氨基苯并咪唑 的毒性随之增加曲线达到一个最低点毒性最强而丁基烯丙基苄基随
13、着 logP 的进一步增加毒性逐渐减 弱 从表 1 的相对数据可以看出1对氟苯甲基取代与其它取代基团的 logP 与急性毒性数据比较存在一定的差 异性这可能与苯甲基对位氟原子的存在有一定的关系F 具有强吸电子效应影响了对氟苄基的电性效应而且 氟原子的存在也可能存在一定的氢键效应对 1对氟苯甲基2氨基苯并咪唑的毒性产生了一定的影响从 小鼠的中毒症状来看对氟苄基取代的化合物与其他化合物也存在一定的差异 如果不考虑取代基团中引入苯环的苄基和对氟苯甲基取代的两个产物logLD50与分配系数 logP 的相关系数方 程具有更加好的相关性对雄性与雌性小鼠急性毒性与分配系数之间相关方程分别是 logLD50
14、male0.929logP 2 4.0279 logP6.026 R20.9714 n6 logLD50female1.004logP 2 4.372 logP6.394 R20.9314 n6 取代基上苯环的引入 通过 logP 参数预测得到的数值与直链取代基比较相关性较差 可能由于苯环立体结构因 素的影响 由于化合物数量的限制而难以采用多参数分析如果能够用多参数分析充分考虑各种物理化学参数对生物活 性的影响可能会得出更合理的结论 参考文献 1 许旋 罗一帆. 抗癌药物 10OAc 取代紫杉醇类似物的构效研究J 中国药物化学杂志 2001 11 317-321 2 Fujisawa S.,
15、Atsumi T., Kaelowa Y., Antioxidant and prooxidant action of eugend-ralated compounds and their cytotoxicityJ. Toxicology. 2002, 17739-45 3 Smith CJ, Hansh C.H., Morton M.J., QSAR treatment of multiple toxicities: the mutagenicity and cytotoxicity of quinolinesJ. Mutation Res. 1997, 379167-175 4 JME Molecular Editor
