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1、复旦大学 硕士学位论文 吡罗昔康-环糊精包合物的研究 姓名：吴江 申请学位级别：硕士 专业：药剂学 指导教师：方晓玲 20070501 论文独创性声明 本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除 了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的 研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作r 明确的声明 并表示的谢意。 作者签名：基i 三日期：盈巫：! 论文使用授权声明 本人完全了解复旦大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内 容，可以采用影印、缩印或其
2、它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此 规定。 作者签名：鬈2 二导师签名：主咝日期：2 竺z 盘。! 复旦大学硕士研究生学位论文 摘要 摘要 吡罗昔康属于非甾体抗炎药的一种，抗炎作用强，但难溶于水，吸收缓慢， 口服后会导致胃肠道出血。将吡罗昔康制备成肛环糊精包合物后，可以加快药物 的溶出速度，降低对胃肠道的刺激性。本文对吡罗昔康B 环糊精包合物进行了 研究，主要内容包括：( 1 ) 吡罗昔康的处方前研究；( 2 ) 吡罗昔康包合物制备方 法的筛选和工艺的优化；( 3 ) 考察了不同方法制备的吡罗昔康包合物的理化性质 和体外溶出行为；( 4 ) 将吡罗昔康包合物制备成胶囊剂，初步建立了质
3、量标准， 并考察了稳定性；( 5 ) 考察了吡罗昔康包合物胶囊在b e a g l e 犬体内的药物动力学 过程和对大鼠的胃刺激性，与市售吡罗昔康片做了比较。 处方前研究表明，吡罗昔康在水中难溶，溶液p H 值和酸的浓度均对药物溶 解度有影响，尤其在碱性条件下药物溶解度大大增加。包合物的相溶解度研究表 明，吡罗昔康1 3 环糊精包合物的相溶解度图为A P 型，通过相溶解度图可以推断， 药物与B 环糊精的包合比例可能是1 ：2 以上。温度对包合平衡有影响，升高包合 温度不利于药物的包合。p H 对相溶解度图的影响表明，结合p H 调节和p - 环糊 精对药物的包合作用，可以更大程度的增加药物的溶
4、解度。 建立了包合率的测定方法，分别采用共沉淀法，研磨法、加热回流法和溶液 搅拌法制备了吡罗昔康B 环糊精包合物，包合率的测定结果表明：溶液搅拌法 制备的包合物包合率最高。因此本文采用溶液搅拌法制备毗罗昔康包合物，通过 单因素考察和正交设计优选制备吡罗昔康包合物的最佳处方工艺，制得的吡罗昔 康包合物的包合率可达9 8 以上。 采用溶液搅拌法，通过不同冷冻速率下冷冻干燥以及喷雾干燥法挥去溶剂制 备吡罗昔康1 3 环糊精包合物，用差示扫描量热法( D S C ) 、红外光谱法( I R ) 和 x 射线粉末衍射法( x r a y ) 进行包合物的验证，表明包合物已经形成。所得包 合物包合率均超过
5、9 0 ；3 种包合物的粉体学性质均有不同；包合物的体外溶出 速率显著快于原料药和物理混合物，且相互之间也有差异。 采用喷雾干燥法大批量制备了三批毗罗昔康包合物，通过加入助流剂改善其 流动性，将其制成胶囊剂，并初步建立了质量标准，包括H P L C 法考察有关物质、 溶出度、装量差异和铵离子检查，以及u v 法测定总药物含量和游离药物含量。 影响因素试验结果表明，吡罗昔康包合物在高温和强光照射条件下均很稳定，而 在高湿条件下会导致去包合，游离药物含量上升。加速试验和长期试验3 个月后， 胶囊的各项指标均符合要求，无明显变化。加速6 个月试验和长期6 、9 、1 2 、 1 8 、2 4 和3
6、6 个月试验仍在进行中。 以b e a g l e 犬为对象，对毗罗昔康包合物胶囊和市售片剂进行体内药动学比 复旦大学硕士研究生学位论文 较，用统计矩原理进行血药浓度一时间数据分析。结果表明：吡罗昔康包合物的 达峰时间大大快于普通片剂，两者有显著性差异( P p 一环糊精c 。 2 5 相溶解度的研究3 0 j 溶解度等温线法是一种最常用的测定稳定常数的方法。根据药物与络合剂的 相溶解度图的形状，H i g u c h i 和C o n n o r s 将其分为A 、B 两类。难溶性药物的溶 解度随着C D 浓度的增加而增加。当这种关系是严格的线性时，称A L 型等温线； 有的客分子溶解度的增
7、加比C D 浓度增加得更快，称为A P 型等温线；当随着C D 浓度的增加，药物溶解度增大的速度减慢，称为A N 型。还有些药物随着C D 浓 1 6 复旦大学硕士研究生学位论文第一章毗罗昔康包合物的处方前研究 度的增加到一定程度时其溶解度维持恒定，达到一个平台，平台的高度由包合物 的溶解度所决定，其长度反映了包合物的主客分子比，这种曲线称为B 型等温 线。 对于A L 型等温线，包合常数的公式为： K ：塑 s o n S l o p e ) 式中：K 为包合常数，瓯为药物的特性溶解度，S l o p e 为直线的斜率 但对于A P 型等温线，表明药物与络合剂发生包合比例为1 ：n ( n
8、2 ) 的包 合，由于包合过程较为复杂，较难计算出墨：，、K 和更高比例的包合常数。 2 5 1P I R p C D 相溶解度的研究 分别配制一系列不同浓度的B 环糊精溶液( O 、0 2 、0 4 、0 8 、1 0 、1 4 ， w v ) 。将上述溶液各6 m 1 分别置于1 0 m l 具塞试管中，并加入过量吡罗昔康，超 声3 0 m i n 后，放入恒温水浴振荡器中，于2 5 恒温振荡器振荡3 d ，取上清液 O 4 5 1 u n 微孔滤膜过滤，取续滤液，测定溶液中药物含量，以毗罗昔康溶解度 ( r e t o o l L ) 对B 环糊精浓度( m m o l L ) 作图，得
9、相溶解度图，见图1 - 6 。 拿 l 琶 ： ： 曼 黑 F i g1 - 6 P h a s es o l u b i l i t yd i a g r a m so fP I Ra t2 5 1 2 由相溶解度图可知，随着浓度的增大，药物的溶解度增加的速度更快，说明 该相溶解度图为A L P 型，一个药物分子可能与两个或两个以上的 3 4 2 D 发生包合。 2 5 2 温度对相溶解度图的影响 将过量吡罗昔康加入到不同浓度的争环糊精的重蒸水溶液中( O 、O 2 、0 4 、 0 8 、1 0 、1 4 ，w v ) ，分别置于2 5 1 2 、3 T C 、6 0 C 恒温振荡器振荡3
10、 d ，取上清 液0 4 5 p r o 微孔滤膜过滤，取一定量的续滤液，测定溶液中药物含量，以吡罗昔 康溶解度( r e t o o l L ) 对B 一环糊精浓度( m m o l L ) 作图，得相溶解度图，见图1 7 。 复旦大学硕士研究生学位论文第一章吡罗昔康包合物的处方前研究 05l O1 5 C o n c e n t r a t i o no fB - c D ( 1 L ) - - 0 - - - 3 7 - 一2 5 r 一印 F i g1 - 7 E f f e c to f t e m p e r a t u r eO Rt h ep h a s es o l u b
11、i l i t yd i a g r a m so f P I R 温度对相溶解度图的影响结果表明，随着温度的升高肛环糊精对药物的增溶 能力略有下降。即升高温度不利于药物的包合。 2 5 3p H 对相溶解度图的影响 按中国药典2 0 0 0 附录规定分别配制冰醋酸醋酸钠缓冲液( p H2 5 、p H 4 5 ) ， 磷酸二氢钾，磷酸氢二钾缓冲液( p H6 0 、7 4 ) 。分别以上述缓冲液配制不同浓度 的B 环糊精溶液( 0 、0 2 、0 4 、0 8 、1 0 、1 4 ，w v ) ，向上述溶液中加入过量 的毗罗昔康粉末，于2 5 恒温振荡器振荡3 d ，取上清液0 4 5 1
12、a n 微孔滤膜过滤， 取一定量的续滤液，测定溶液中药物含量，以吡罗昔康溶解度( r e t o o l L ) 对B 环糊精浓度( m r n o l L ) 作图，得相溶解度图，见图1 8 。 051 0 C o n c e n t r a t i o no f 口C D ( m m o l L ) o p H 4 5 + p I l 2 5 + p H 6 0 1 8 3 2 1 O O n n J一oBEu比HLo co州p日-pcooou 3 2 1 0 0 O O 一_【o目v兰k鼍g=2苫oQc03 复旦大学硕士研究生学位论文第一章吡罗昔康包合物的处方前研究 3 0 x x 05
13、 1 01 5 C o n c e n t r a t i o no fB C D ( m m o l L ) 卜p I l 4 5 - - p H 2 5 一p 珏6 0 x p H 7 4 F i g1 - 8 E f f e c to fp HO i lt h ep h a s es o l u b i l i t yd i a g r a m so fP I R p H 的影响结果显示：随着p H 的升高，B 一环糊精的增溶能力上升，而且在 碱性条件下( p H 7 ) p 环糊精对吡罗昔康的增溶能力大大高于酸性条件( p H i ) 。 因此升高p H 有利于包合物的形成。 三、讨论
14、 1 吡罗昔康的最大紫外吸收波长为3 3 4 n m ，在此波长处药物的吸光度很高，干 扰小，因此中国药典采用紫外分光光度法测定其体外样品含量，方法简便快捷。 但由于试验中要测定药物在一系列不同溶液中的溶解度，如采用U V 法需要配制 各种不同溶剂的标准曲线，反而更为繁琐，因此改用高效液相色谱分析方法，参 照有关文献【3 l J 稍作修改。方法考察结果表明，在在浓度4 1 8 2 0 “g m L 范围内， 药物浓度与峰面积线性关系良好，相关系数为1 ，天内和天问精密度均小于2 ， 并按照该方法测定吡罗昔康的含量，方法回收率在9 5 1 0 5 之间，符合要求。 2 吡罗昔康为难溶性药物，常温
15、下在水中溶解度仅为1 9 8 9 肛g m L ，在考虑将其 制备成包合物时需加入助溶剂或者将其溶解于有机溶剂中，因此有必要考察其在 不同溶剂中的溶解度，以便于后面制备方法的选择。由于毗罗昔康分子的苯环上 羟基的存在，药物分子呈酸性，因而其溶解度对介质p H 值呈现显著的依赖型， 碱性环境中( p H1 3 0 ) 药物的溶解度约为酸性环境中( p H2 5 ) 的2 0 0 0 倍。由 此可以考虑在制备包合物时，通过调节溶液p H 值至碱性条件来增加吡罗昔康的 溶解度，使其在环糊精的水溶液中充分分散。同时由于分子中吡啶环的弱碱性， 吡罗昔康可以与盐酸形成盐酸盐，溶解度也随之增大，但相对而言增加幅度不如 1 9 复旦大学硕士研究生学位论文第一章毗罗昔康包合物的处方前研究 碱性条件，且盐酸浓度过高有可能对操作者造成伤害，不利于安全。 3 通过不同来源的B 一环糊精的增溶能力比较可知，三种1 3 - C D 的增溶能力的顺序 依次为：p 一环糊精A p - 环糊精B p 环糊精C 。增溶能力以B 一环糊精A 最好， 而且其流动性较好，吸
