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1、新学科介绍 遗传 H E R E D IT A S ( B e ij in g ) 6 ( 4 ) “ 4 1 -4 3 1 9 8 4 介绍遗传学的一个新分枝免疫遗传学 林剑 （ 暨南大学生物系， 广州） 免疫遗传学 （ I m m u n o g e n e t ic s ）是近 2 0 余年内迅 速发展起来的一门新的边缘学科，是免疫学与遗传学 相互渗透的产物。下面仅就免疫遗传学的研究范畴及 其发展过程中若干重要成就， 作一粗略介绍。 一、免疫遗传学发展过程中的若千重要成果 远在 1 9 0 0 年 L a n d s t e i n e r就发现 了人类 血型 抗 原， 随后了解了血型抗
2、原与遗传的关系。以此为开端， 1 9 4 6 年 M e d e w a r 在研究家兔同种异体皮片移植时， 发现白细胞可使受者致敏并会加速皮片的排斥 ” ” 。 1 9 5 8 年 D a u s s e t 发现人体的第一个白细胞移植抗 原， 命名为 M a c（ 即现 在 的 H L A - A 2 ) ，随 后 V a n R o o d 和 V a n L e e u w e n在 1 9 6 3 年和 1 9 6 7 年以白细胞 凝集 技术鉴别出 4 a / 4 b两个抗原特异性， 为一对共显性等 位基因产物， 称为“ 4 3， 系统， 1 9 6 4 年 P a y n e 等人
3、也发 现淋巴细胞 3 个抗原 （ L A , , L A . , , L A , ) ,称为 L A系 统t “ o 1 9 6 7 年 W H O主办的 组织相容 性命名委员会 接受 A l l e n等人建议，把编码人体白细胞抗原的基因 位点称为 H L - A ( H u m a n L e u k o c y t e L o c u s A ) ， 并且在 这期间认为 H L - A抗原系统分属于 4 0 ， 和 L A ， 两个 紧密连锁的基因所编码。 1 9 7 。 年 T h o r s b y 等发现第 三个基因位点， 称为 A J ， 并为第五次国际组织相容性 专题讨论会所确
4、认。 1 9 7 5 年第 六次国际 组织相容性 专题讨论会又确认第四个基因位点即D位点，并修订 上述命 名，把 H L - A 改为 H L A , “ L A ， 系 统改 为 H L A - A基因位点系列， 0 4 ， 系统改为 H L A - B基因位 点系列， A J 改为 H L A - C位点系列。至此， 在 H L A 遗传区域上发现了 A , B , C , D 4 个基因位 点 系列。 1 9 7 7 年第七次国际组织相容 性专题 讨论会又确认与 D 位点密切相 关的第五个基因位点H L A - D R tz t ,Y s 3 0 同年，F r a n k e用体细胞杂交
5、方法确定了 H L A 遗传区 域位于第6 染 色体 短臂的 6 P 2 1 0 0 - 6 P te r （ 图1 ) r 9 3 , H L A是一个多 态性系 统， 至 1 9 8 0 年第八次组 织 相容性专题讨论会已确 认 H L A - A位点有 2 0 个复等 位基因，H L A - B位点有 4 2 个复等位基因， C , D , D R 位点分别具有 8 , 1 2 , 1 0个复等位基因 ， “ 。从基因频 率看， 这还不是最后确定的全部复等位基因数， 特别是 C , D , D R 三个 位点 远未 全部检出 。由于人群中H L A 有为数众多的复等位基因， 因此， 在无
6、关人群中很难找 到基因 型相同的 个体， 这就是为什么器官移 植难于找 到相同的组织配型的缘故。 在实验动物方面， 1 9 3 6 年 G o r e r 在鉴别纯系小鼠 血型抗原时， 发现第 I f 组抗原为组织相容性杭原，支 配这一抗原的 遗传系统 称为H - 2 ( H is to c o m p a ti b i li ty - 2 ) 0 1 9 4 8 年 G o r e r 和 S n e l l 把 H - 2 基因系统定位于 第1 7 染色体上。H - 2也是一个多态 性系统 ， ” 。 H L A和 H - 2都属于主要组织相容性 系 统 ( M a - jo r H is
7、 to c o m p a t ib il it y S y s te m s M H S ) 。 不同动物的 MH S有不同名称，除上述 H L A 和 H - 2分别为人和 小鼠的 M H S外，恒河猴的 M H S称 为 R h L A ,狗 的 M H S称为 D L A等等。 M H S不只是编码移植抗原的 基因系统，七十年代大量工作证明这一系统是支配免 疫应答，包括免疫 识别以 及支配淋巴 细胞各亚群的相 互作用的主要基因系统。当免疫学的研究深入到遗传 本质即确定免疫系统的基因载体以及免疫反应的基因 支配， 这就为 免疫遗传学这一学科的建立奠定了基础， 并积累了大量资料， 在不太长
8、的历史发展过程中， 已经 取得了许多重要的研究成果。 首先值得一提的是 S n e l l ( 1 9 5 8 ）利用杂 种一 代 连续多代回交及抗血清筛选方法培育了一系列的同类 系 ( C o n g e n i c S t r a in s ） 小鼠 i 4 7 。 这种小鼠 不同 品系之 L i n J i a n ; I n t r o d u c t i o n t o a Ne w B r a n c h o f G e n e t i c s -I mmu n o g e n e t i c s C h. 6 . Ch. 6. o- - - P G M 3 D RnBf nCA
9、一 0 . 8 , - - J o . 2 L - 0 . 6 - .1 图1 H 1 . A遗传结构 A , B , C , D和 D R为 1 - 1 L A 5 个主 要基因位 点， 数字为位点间 距离， B f 为备解素因子 B ; P G M 3为 葡萄塘磷酸变位酶 3 。 41 间的遗传背景完全相同， 唯独第 对 对染色体 H - 2区 域一个或若干个基因位点有差别。利用这种小鼠可以 研究个别基因产物及其功能和研究基 因间 的 相互 作 用，因此同类系小鼠是研究免疫遗传学的一个十分重 要的工具。借助这个工具的帮助， 现在已经知道小鼠 H - 2基因系统主要有4 个遗传 区， 即 K
10、 , I , S , D 区。 K区和D区相当于人类 H L A 的B区和 A区，主要功 能是编码移植抗原和支配免疫识别。 S 区为编码补体 成分的遗传区。 I 区十分复杂 也 分重要，I 区可以 分为 5 个亚 区 （ S u b r e g i o n ) ,依 次 为 I - A , I - B , I - J , I - E和I - C亚区（ 图2 ) 。各亚区的 基因产物各有不同 功能， 其中以 - A亚区和 卜 J亚区研究较为深人， 例 如混合淋巴 细胞反应 （ M L R ) , 迟缓 超敏反应 （ D H R ) , 巨噬细 胞对辅助T 淋巴 细胞的激活、 辅助T 淋巴细胞 对
11、 B 淋巴细胞的激活等， 都受 I - A亚区所支配， 抑制 性 T淋巴细胞的免疫调节作用受 - J亚区所支配E 2 3 1 o 免疫反应过程中， 从抗原摄取到杭体产生， 依赖于 淋巴细胞各个亚群的相互间协同作用，这一过程受基 因支配。揭示 这一过程的遗传本质， 是免 疫遗传 学近 年来的重要研究成果。 免疫反应起始于巨噬细胞把抗原 信息 传递给辅助 性T 淋巴细胞 ( T h ) ， 实验证明巨噬细胞 与T h细胞 必须是同基因型， 否则这一过程不能完成。 这里所指 的同 基因 型， 以小鼠来 说只 要求 H - 2的 - A亚区相 同。 T h细胞与B淋巴细胞关系同样受遗传 支配。 B 细
12、胞只有接受 T h细胞的刺激（ 第二信号刺激） 才能进 一步分化并接受抗原刺激 （ 第一信号刺激） 产生抗体。 这一过程同 样要求 T h 细胞和B 细胞两者 H - 2的 I - A亚区相同。所 谓第二信号刺激， 即巨噬细胞 I - A亚 区 所编码的l a 抗原 （ I m m u n e r e s p o n s e a s s o c ia t e d a n t i- g e e s ）对 T h细胞的刺激和 T h 细胞 - A亚区编 码的 l a 抗原（ 辅助因子） 对 B 细胞的刺激 1 0 , 1 6 3 0 正常机体的免疫水平处于一种平衡状态，免疫亢 进会导致自身免疫性疾
13、病的发生，免疫抑制会使免疫 机能低下， 导致肿瘤等疾病的发生。 这种免疫平衡依 赖于辅助性 T淋巴细胞与抑制性T淋巴细胞 ( T S )两 者之间的平衡。 T h 细胞的辅助因子 （ h e l p e r f a c t o r 是 H - 2区的 I - A亚区的基因产物， T S 细胞的基因产 物又叫调节因子或抑制 因子 （ S o p p r e s s o I，是 I - ,) 亚 区的基因产物。机体免疫水平的平衡状态反映了 - A 亚区和 I - )亚区的基因活动的平衡。 免疫反应的中心问题是免疫系统对抗原 的识Y M , 这种识别是由 基因支配的，由 基因支配的这种识别是 十分精
14、确的。例如豚鼠2 系对人工抗原D N P - G A（ 二 硝基苯一 谷、丙 氨基酸 多聚体）的刺激有应答， 而对 D N P - G T（ 二硝基苯一 谷、 酪氨基酸多聚体） 无应答， 而 豚鼠1 3 系却正好相反， 对 D N P - G A无应答而对D N P - G T有应答， 但两者都 对 G A T（ 谷、 丙、 酩氨基酸多 聚 体） 有应答。然而2 系只能识别G A T中的G A决定 簇， 1 3 系只能识别 G A T中 的 G T决 定簇。所以 识别 是有 严格的专一性的， 它为 机体 基因 型所限制。某种 基因型只能识别某一抗原决定簇，另一种基因型只能 识别另一种抗原决定簇
15、 ， 。 对 M H S深人研究， 揭示人类许多 疾病与 H L A密 切相关。例如在白 种人中青年型糖尿病与 H L A - B 8 , D W 3 , D R W 4 , B 1 5等基因位点的存在 有密 切关 系。 C u d w o r t h等人 （ 1 9 7 8 ） 根据许多研究中心的资料，提 出一个青年型糖尿病易感基 因和 抗性 基因 的模式： D R W 3 , D W 3 , B 8 , A 1连锁不平衡 ( l i n k a g e d i s e q u i l i - b r i u m ) ; D R W 4 , D W 4 , B 1 5 , A 2连锁不平衡，
16、 两老构 成 “ 高 危 险 度 ” 基 因 连 锁 ， 相 反， D R W 2 , D W 2 , B 7 , A 3 的连锁构成“ 低危险 度” 基因连锁， 即对青年型糖尿病 具有抗性。又如 强直性脊稚炎与 H L A - B 2 7有很强的 关连 性， 其相对危险度（ R . R 值） 高达1 0 3 . 5 ( R .R 1 , 则认为某疾病与某基因有关连， R . R值越大，其相关 性越大） 。 再如慢性活动性甲型肝炎 （ C A H - A ）患者 中 6 1 -6 8 肠 为 H L A - B 8 ，而在非 H L A - B 8的人群中 C A H - A只占1 7 -2 3 %o F r e u d e n b e r g等人（ 1 9 7 6 ） 研究 成人和儿童的 C A H - A 患者，发现 H L A - B 8分 别 占 8 2 和 4 %，而在对照人 群 中只 占 1 9 . 2 %, B 8与 C A H - A的 R . R值为 1
