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1、 第一节 O-酰化及O-烃化反应合成酯 第十章 羧酸酯的合成 一、羧酸与醇、酚的酯化 醇和羧酸均为易得的原料，因此本法是合成酯的最重要的方法。 伯醇酯化的产率较仲醇为优，而叔醇和酚直接醇化产率甚低。 酯化反应是一平衡反应，欲使反应有利于酯的生成，可采用过量的醇或酸， 或利用共沸蒸馏、或借干燥剂以除去生成的水。 酯化反应通常是在少量酸性催化剂存在下，将醇及酸一起加热回流。常用的 酸性催化剂有硫酸，盐酸或磺酸。 三氟化硼乙醚的络合物亦是酯化的有效催化剂，它可用于芳酸，不饱和酸 及杂环羧酸的酯化。强酸型阳离子交换树脂作酯化的催化剂时，可以简化操作手 续。 在三氟化硼乙醚络合物催化下，2，5环己二烯羧
2、酸与乙醇加热回流 ，即生成酯。此法具有操作简便、产率高的特点。 强酸型阳离子交换树脂作酯化的催化剂时，具有操作简便、反应条件缓和、催 化剂可以再生、产率较高的特点。例如乙酸在强酸型阳离子交换树脂及干燥剂存在 下，与丁醇在室温下反应，可以定量产率生成乙酸丁酯。 分子筛亦可作酯化的脱水剂。壬酸在少量硫酸催化下，与过量甲醇及3A分子 筛共热，即以96的产率生成壬酸甲酯。本法不需萃取手续，只需将酯从反应物 中蒸出即可。 对烃基苯甲酸和甲醇混合，同时加入氯化亚矾进行酯化，可方便并高产率地 生成酯。此法具有操作简便、产率高的特点。 羧酸不易与酚直接酯化。但在三氯氧磷或五氧化磷N,N-双环己机基碳双亚胺（
3、简称DCC）等缩合剂的存在下既能顺利酯化。在硼酸及硫酸的存在下，羧酸与酚也 可直接酯化。 同N，N-双环己基碳双亚胺一样，N，N-碳基双咪唑、偶氮双羧酸二乙酯、 1-甲-2-卤吡啶盐、对氯苯磺酸酯等均为酯化的优良缩合剂。 N，N碳基双咪唑可使羧酸与醇反应，高产率地生成酯。它的反应过程是 首先生成活性酰胺，继而与醇反应。 此法的一种改良方法是在上述反应中加入少许碱性催化剂，如金属钠或醇钠， 可加快反应速度，使反应在较短时间内完成。 二、醇、酚用酰卤酰化(包括Schotten-Baumann反应) 酰卤与醇或酚的反应活性要比羧酸强，因此反应极易进行，甚至叔醇亦能顾利 生成酯。 本法避免了酯化反应的
4、可逆性，是广为应用的酯的合成方法。 反应过程中，常加入碱性试剂以吸收生成的卤化氢。常用的碱性试剂有氢氧化钠 水溶液、醇钠、氢化钠、吡啶等。 将酰氯、醇及氢氧化钠水溶液一起振摇，即可生成酯，常称为Schotten- Baumann反应。此法只有在酰卤及形成的酯均不溶于水时才能获得满意结果。因为 此时既可避免酰卤的水解，又可避免酯的皂化。若用吡啶作碱，它同时是酯化的良好 溶剂，使酯化反应在均相中进行。 三、醇、酚用酸酐酯化 各种类型的醇及酚均可被酸酐所酰化。因此，本法亦是酯的重要合成方法。反 应可被酸或碱性试剂所催化。 常用的酸性催化剂有硫酸、盐酸、对甲基苯硝酸、氯硝酸、过氯酸等；而常用 的碱性催
5、化剂有醇钠、吡啶、叔胺等。 在少量硫酸存在下，安息香与乙酐及乙酸共热，即生成乙酸安息香酯。 四、醇用烯酮酰化 烯酮与醇反应可高产率地生成酯。由于乙烯酮较易获得，本法常用于合成乙酸酯 。反应被酸、碱所催化。 常用的酸性催化剂有硫酸、对甲基苯磺酸；而叔丁醇钾是较好的碱性催化剂。叔 醇及酚易由本法转变成乙酸酯。 具有-氢的醛、酮与乙烯酮反应，可生成乙酸烯醇酯。 将乙烯酮通人含有少量浓硫酸的叔丁醇中，即生成乙酸叔丁酯 五、腈的醇解 在硫酸或氯化氢存在下，腈与醇一起加热即可直接生成酯。 由于腈可容易的由相应的卤代烃制得。因此本法亦是广为应用的酯的合成方 法。脂肪、芳香、杂环族的腈化物均可转变成相应的由酯
6、。 本法特别适用于合成多官能团的酯。 下列化合物与氯化氢和甲醇在乙醚中于-40一-20反应，即可高产率的生成羧 酸甲酯. 六、酯的醇解(酯交换反应) 酯交换反应是一平衡反应。若加入过量的醇，或分离去生成的醇或酯，均可 使反应向产物方向移动。 本反应可被酸性催化剂(如硫酸、对甲基苯因酸)或碱性催化剂(如醇钠)所催化 。 酯交换反应的难易与醇的结构有关，般而言，伯醇最易反应，其中以甲醇更 为突出，仲醇有时亦能得到良好结果 在强酸型大孔离子交换树脂的催化下，丁内酯和甲醇反应可高产率地生成烃 基丁酸甲酯。 分子筛可以吸附低分子量的醇如甲醇、乙醇等。因此在分子筛的存在下， 它们形成的酯可与较高级的醇进行
7、酯交换反应。 七、酯的羧酸解 酯与羧酸的交换反应合成酯，虽没有上述诸法普通，但它特别适用于合成二元 酸单酯及羧酸乙烯酯等。 在浓盐酸存在下，二元酸酯与二元酸在二丁醚中加热回流，即可达到平衡，以 良好产率生成二元酸单酯。 强酸型离子交换树脂是酯交换反应的有效催化剂。此法不仅简化了操作手续， 而且反应条件温和，适合许多对酸敏感的酯的合成。 在浓盐酸存在下，己二酸二乙酯与己二酸在二丁醚中回流，则生成己二酸单乙酯。 八、羧酸或羧酸盐与卤代烃的O-烃化 羧酸盐与卤代烃的反应虽然是合成酯的经典方法，但在经典方法中，羧酸盐只 能与活性卤代烃反应，才能获得满意结果。 而一般卤代烃，特别是仲卤代烃或叔卤代烃，由
8、于反应过程中常发生严重的消 除成烯的副反应，限制了它在合成上的应用。 而将上述反应在非质子性强极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰 三胺中进行，不仅克服了上述卤代烃易发生消除的副反应，而且具有反应条件温和 、产率较高的待点。 在碳酸钾存在下，羧酸与伯卤代烃在丙酮中反应，几乎以定量产率生成羧酸酯。 若将羧酸与25氢氧化钠水溶液在六甲基磷酰三胺中于室温下反应立即生成 钠盐，继而加入卤代烃，继续反应数分钟，几乎以定量产率生成羧酸酯。 将离子交换树脂和相转移等新技术应用于此反应。羧酸与强碱型离子交换树 脂可迅速形成羧酸的铵盐树脂，继而将此树脂与卤代烃在适当溶剂中搅拌，即可 形成酯。 而相转移催
9、化剂四丁铵盐可将羧酸以羧酸四丁铵盐的形式转移到有机溶剂 中，再与卤代烃反应。 苯甲酸与强碱型离子交换树脂形成的羧酸铵盐树脂与2-溴丙烷反应，则生成苯甲 酸异丙酯。反应液只需通过简单的过滤和蒸馏，即可获得纯品的酯。同时树脂可重复 使用。 -氯代苯甲酸钾和溴代苯乙酮，在催化量的溴化四丁铵和冠醚的作用下，在 乙腈中室温反应即可高产率地生成酯。 在氯化三乙基苄铵作用下，氨基保护的氨基酸和叔丁基溴反应，可高产率地生成 氨基酸叔丁酯。 九、酯的醇解(酯交换反应) 酯交换反应是一平衡反应。若加入过量的醇，或分离去生成的醇或酯，均可 使反应向产物方向移动。 本反应可被酸性催化剂(如硫酸、对甲基苯因酸)或碱性催
10、化剂(如醇钠)所催 化。 酯交换反应的难易与醇的结构有关，般而言，伯醇最易反应，其中以甲醇 更为突出，仲醇有时亦能得到良好结果。 在强酸型大孔离子交换树脂的催化下，丁内酯和甲醇反应可高产率地生成烃 基 丁酸甲酯。 分子筛可以吸附低分子量的醇如甲醇、乙醇等。因此在分子筛的存在下，它 们形成的酯可与较高级的醇进行酯交换反应。 十、酯的羧酸解 酯与羧酸的交换反应合成酯，虽没有上述诸法普通，但它特别适用于合成二元 酸单酯及羧酸乙烯酯等。在浓盐酸存在下，二元酸酯与二元酸在二丁醚中加热回流 ，即可达到平衡，以良好产率生成二元酸单酯。 强酸型离子交换树脂是酯交换反应的有效催化剂。此法不仅简化了操作手续， 而
11、且反应条件温和，适合许多对酸敏感的酯的合成。 在浓盐酸存在下，己二酸二乙酯与己二酸在二丁醚中回流，则生成己二酸单乙酯。 在硫酸及乙酸汞或氧化汞的存在下，羧酸与乙酸乙烯酯于20-80反应，可 以合成多种羧酸乙烯酯。乙酸丙烯酯亦是易得的原料，它与羧酸的交换反应和乙 酸乙烯酯的反应类似。 在催化量的乙酸汞及浓硫酸的存在下，乙酸乙烯酯与十二酸加热回流，即可 生成十二酸乙烯酯. 九、羧酸或羧酸盐与其他烃化剂的O-烃化 除卤代烃可作羧酸及羧酸盐的O-烃化试剂外，硫酸二烷酯、原甲酸甲酯、氯亚 硫酸酯(ROSOCl)、N，N-二甲基甲酯胺缩醛(CH3)2NCH(OR)2等均是常用的O-烃 化试剂。 此外，氢氧
12、化三甲基苯铵、氟硼酸三乙杨盐(C2H5)3OBF4是合成甲酯、乙酯 的有效O-烃化试剂。 在碱性催化剂存在下，羧酸与硫酸二烷酯反应，以良好产率生成酯。本法特 别适用于立体位阻酸酯的合成。三氟甲基的体阻大于甲基，可是2，6-二(三氟甲基) 苯甲酸与硫酸二乙酯反应，仍以大于90的产率生成高度立体位阻的2，6-二(三氛 甲基)苯甲酸乙酯。 原甲酸甲酯与丁烯二酸,在四氢呋喃中回流反应，可以良好产率地生成酯。 羧酸与硫酸二烷酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应，首先是硫酸二烷酯与N，N- 二甲基甲酰胺形成活性中间体，使其中的烷基(如乙基)能以正离子的形式与羧酸负离 子结合成酯。 十、羧酸与重氮烷的O-烃化 重
13、氮甲烷与羧酸的反应，可在室温下醚溶液中进行。当氮气不再逸出即达反应 终点，几乎以定量产率生成甲酯。 本法是将难以制得的羧酸转变成甲酯的简便方法。许多不稳定的羧酸如-酮酸 等可按此法合成甲酯。 重氮甲烷可由碱与亚硝基甲基脲、亚硝基甲基缩氨脲、N-亚硝基-4-甲氨基-5- 甲基-2-己酮、N-亚硝基N-甲基-N-硝基胍、N，N-二甲基-N，N-二亚硝基对苯二甲 酰胺作用制得。 与重氮甲烷作用的羧酸均须无水。可是要除去水溶性酸的微量水份往往是困 难的。一种改良的方法是直接利用羧酸水溶液，首先用盐酸调至pH3，用水浴冷 却，再在强烈搅拌下慢慢滴人重氮甲烷的乙醚溶液，不断进行甲酯化，直至溶液 呈紫黄色，
14、表明重氯甲烷已过量。 由于重氮甲烷具有毒性、不稳定、不易贮存等缺点。新近的改良方法是让重 氯甲烷在反应体系内部产生，一经生成立即反应。 将羧酸N-亚硝基甲基脲溶在1，2二甲氧基乙烷中，然后滴入三乙胺， 在室温下即可以适当速率产生重氯甲烷，恰好能与羧酸反应。 本法甚至可在水溶液中进行，因此适用于水溶性羧酸的甲酯化。步骤是将羧 酸与N亚硝基甲基脲溶于1，2二甲氧乙烷与水(5:1)的混合溶剂中，然后在 0下滴人0.6mol/L的氢氧化钾水溶液，即可顺利反应。 十一、羧酸对烯、炔的加成 在酸性催化剂存在下，羧酸容易与烯、炔发生亲电加成，生成酯。常用的酸 性催化剂有浓硫酸、三氟化硼等。 本法特别适用于合
15、成羧酸叔烷基酯。参加反应的烯烃为丙烯、异丁烯、2-甲 基-2-丁烯等。 在浓硫酸催化下，羧酸与异丁烯在室温下反应，是合成叔丁酯的重要方法， 产率为50一76。 将环己烯加到合有少量高氯酸的90的甲酸中，然后于100加热使成均相溶液 ，即生成甲酸环己酮。 炔烃亦可发生类似的反应。在铑催化剂存在下，末端炔烃与羧酸加成，高产率 地生成羧酸烯酯。 不饱和酸的分子内加成是合成内酯的重要方法。,-烯酸与50的硫酸共热，即迅 速转变成内酯；而,-烯酸则生成-内酯. 第二节 碳-烃化反应与缩合反应 一、烃化反映 1、羧酸酯的直接烃化 在强碱存在下，具有-氢的酯可与多种烃化试剂如卤代烃、硫酸二烷烃、对 甲基苯磺酸酯等发生烃化反应，生成-烃基取代酯。 2、丙二酸酯的烃化 由于丙二酸酯的-氢比较活泼，它与乙醇钠的乙醇溶液反应，即可形成烯醇负 离子，继而与烃化试剂反应，以良好产率生成一元烃化产物。 常用的
