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1、谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng 谢谢您的配合 请大家将手机调至振动档！ 请勿在下面交头接耳！ 【声 明 】 本幻灯片内容以学术交流为目的 ，仅代表个人认知与观点，绝不代 表任何官方与本单位观点，旨在抛 砖引玉、集思广益。 本人工作经历与行业成长史的融合 1990年1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 1998年至今 在上海市药品检验所工作至今 经历了“1998年2002年强仿期”和“20022006仿制药疯狂期” 在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中 出现的种种乱象疑惑不已，对很多技术问题找不到 科学合理的答案。 带着太多的疑问踏上了征途 2003年8月 2004年
2、2月 单位公派赴日本 国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家 药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料， 并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审 评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的 一些技术缺失 如对口服固体制剂仿制药研发要求 连续3批、每批10万片。 在有针对性的溶出度试验条件下、批 批样品多条溶出曲线均与原研品一致 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线” (2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方 法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以 检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标 能否“一针见血、切中要害” 。 此处的质量系指：药品内在的技术层面质 量，
3、如不同来源的同一药品间内在品质是否 有差异？绝非低层次的、道德层面的“非法添 加”等。 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解 时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎 度。 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度 、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。 (2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、 晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 复溶/溶解时间 列举各剂型关键性评价指标 (3) 系统学习ICH Q系列指导原则 该系列指导原则是本行业的精 髓与核心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝 典”，如能融会贯通、举一反三，定可 成为业内研发高手！
4、 (4) 其时恰逢该国药品品质再评价工程如火 如荼开展，导师是该项工程负责人，使得本人 全面系统学习了全部实施细节与技术要素。 日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固 体制剂进行了与原研制剂一致性的再评价工作” （这几年该国也开始开展注射剂的仿制药质量 一致性评价工作：主要是比较“杂质谱”）。 回国后所做的主要工作： 一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度 文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出 曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的 理念和观点。 二、于2009年和2013年分别在丁香园开办了“溶出 度专栏”和“杂质专栏” ；其上各有10多万字的文章 ，迄今为止已成为国内做仿制药研
5、发的 必读手册，均是回国后的大量实践所得。 三、2009年5月，担任国家局市场监督办公室顾问， 在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条 溶出曲线这一检测手段，收到显著效果。 四、2010年，为国家药品审评中心翻译了日本 橙皮书 近700个品种的溶出曲线数据库。 五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿 制药一致性评价工作中。负责撰写如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则和如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则 以及各品种具体测定法。 工作17年，十分了解行业现状、内幕 针对口服固体制剂： 当仿制制剂体外溶出行为具有与原研制剂 一致性时 对于两者体内生物利用度一致性 对
6、于两者临床疗效一致性 本人给出的概率：至少90% （很多同仁怀疑这个数值？觉得夸张） 原料药不是药、只有制剂才是药 在发达国家原料药和辅料均以DMF文件管理，与 药品的注册制相比天壤之别，其实就是化工品。 仿制药研发的重点就是制剂开发，只有将仿制 药做好，才能夯实好整个行业的制剂基础。 全球现状 发达国家早已不做原料药、仅做制剂了。 首先阐述几个概念： 如何冷静看待我国如火如荼的创新药研发 在下认为：“没学会走就想跑”严重违反客观规律 。不要好高骛远、甚至痴心妄想地“炮制”出一个“ 重磅炸弹创新药”去获取高额利润！ 要脚踏实地、要壮士断腕 印度仿制制剂的巨大成功给我们的启迪与反思 一个绕不开的
7、“对手”与“话题” 据悉：印度药企很少做创新药。无药可用时、可 以练瑜伽；咱中国人可以练气功！呵呵 制药行业是一个极为特殊的行业，“特殊”之 一在于完全受国家掌控，受“国家指挥 棒引导”，企业的自主性很低。而“国家 指挥棒”的专业性与客观性太重要了， 国家应扮演“监、帮、促”角色。如指挥错 误，整个行业就会误入歧途、甚至南辕北辙。 制药行业的发展完全受 国家层面的专业性与决策性来引导 “部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”， 由于官方未能找出并给出哪些品种是“害群之马”，导 致临床医生和患者对整体国产仿制药产生不信任，也 自然引申至“国产创新药”。 这种局面已持续很久，使得整个医药产业链
8、问题重 重（主要是药品招标环节）。首要任务：先将“处于产 业链上游的国家药监局批准上市的仿制药质量提升至 原研药品质相当”，否则依旧是积重难返、只能误打误 撞、盲人摸象。 我国仿制药质量现状与临床表现 制药行业作 为高科技行 业的体现在 哪里？ 两者为什么会有差异? 两者血药浓度为什么不一致? 仿制药研 发的瓶颈 在哪里？ 懂研发 才能会 评价！ 疗 效 的 优 劣 体内生物利用度的差异 体外溶出曲线的不同 制 剂 的 优 劣 核 心 关键：工业制剂学的成败决定一切！ 对固体制剂的关注点与着眼点： 疗效才是硬道理 即对于各种患者的生物利用度 生物利用度与体外溶出度试验息息相关， 故溶出是口服固
9、体制剂的灵魂与核心所在！ ！客观看待杂质、看待安全性 ！ 溶出度试验占据口服固体制剂90%含金量 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值 溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、 一个时间点、一个限度的测定。 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂 内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段 ；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表 象”、“映射”与“载体”。 消化道 Tablet 头部 到达作用部位 心脏 崩解 溶 液 溶出 进入血液循环 在美国FDA 1997年颁布的口服速释制剂体 外溶出度试验指导原则中有如下描述： 药物进入血液循环有以下三因素决定： 1) 主成分从药片中释放出来（
10、决定性） 2) 主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性） 3) 主成分在胃肠道的渗透性（非决定性） 由于体外溶出度试验可很大程度上模拟第1和 2因素，故该试验可预测药物在体内的吸收行为。 日本在其口服固体制剂生物等效性试 验指导原则中也明确指出： 1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质 中溶出行为的比较，可以很大程度上防止 两者在各种患者体内生物利用度不等效。 2）所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详 尽阐述“如何比较体外溶出行为、如何判 定两者溶出曲线一致”的内容。 目前国际上流行的观点是：只有当建立起体 内外相关性的溶出度试验才有意义 而日本人20年前就不这样认为了，导师传授如下： (1)
11、这仅是理论上存在； (2) 极难建立，因为人体环境千差万别； (3) 原研制剂最多也仅是针对健康成年人建立起 相关性。 (4) 对于仿制药研发而言，与其花费大量精力去 建立，莫不如直接从“原研制剂所具有的、规律 性的体外特征溶出行为”入手 原研制剂所具有的多条特征溶出曲线 是该品种的 “指纹图谱” 。 是原研制剂的“一根筋”！将其提炼出 来、仿制制剂研发便可做到“知己知 彼、百战不殆”、并具事半功倍效果！ 通过体外溶出行为的一致性，才能使 仿制制剂品质无限趋近于原研制剂。 那么，原研制剂所具有的什么样的溶出曲线 是(1)有区分力、(2)有体内外相关性呢？ 为此，根据最具制剂难度的五大类药物，
12、在此给出直截了当的曲线形态，这些曲线都 是在总结归纳、演绎推理了大量已上市的原 研制剂和本人接触实践了大量仿制药研发案 例所得与体会。 pH1.0介质释放太快（没有区分力） pH6.8介质释放太快（没有区分力） pH3.0介质、45-60min达到85%以上（最合适） pH4.5介质、90-120min达到85%以上（较合适） (1) pH 值依赖性药物制剂（50rpm） 如一条曲线也未能在45120min达到85% ，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品 批内/批间精密度为准，加入低浓度表面活性 剂或加大转速）直至达到上述要求、且该曲 线无突释和拐点。此时，各介质中均应加入 表面活性剂进行比
13、较。 (2) 难溶性药物制剂（50rpm） (3) 缓控释制剂 欧美与我国允许“殊途同归” 则当缓控释仿制制剂的制剂机理与原研 制剂不同时、无需强求体外释放行为一致。 此时，只能通过大量的动物实验或人体预 BE实验来验证仿制制剂处方与工艺的合理 性，但研发耗资将很大！ (3) 缓控释制剂 日本要求仿制制剂的制剂机理必须与 原研制剂一致。如强求“殊途同归”，则 不允许做生物等效性试验，必须进行临 床试验予以验证。 如此，仿制药企业承担不起、只能去 做制剂机理与原研制剂一致的仿制药。 pH1.2 (桨板法/50rpm)、测试2h (3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致 日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”
14、仿制制剂研发实例 （ 共9个条件均需一致 ） pH5.0 (桨板法/50rpm)、测试4h pH7.5 (桨板法/50rpm)、测试22h (3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致 日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例 水 (桨板法/50rpm)、测试5h pH7.5 + 1.0%吐温-80 (桨板法/50rpm)、测试12h (3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致 日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例 pH7.5 (桨板法/100rpm)、测试12h (3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致 日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例 pH7.5 (桨板法/200rpm)、测试
15、6h pH7.5 (篮法/100rpm)、测试14h (3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致 日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例 pH7.5 (篮法/200rpm)、测试12h 为防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生 在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或200 转比较研究；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释5倍后 的比对研究。 在最具区分力的溶出介质中，增加5%、20%和 40%有机溶剂溶出介质测定比对。 观测仿制制剂能否像原研制剂那样“收放自如”！ 已上市缓控释制剂易发生“剂量倾泻现象”。 体外溶出曲线比对的附加要求()、弥补BE试验不足 某一原研制剂 添加不同有机溶剂时的溶出曲线 某一仿制制剂 添加不同有机溶剂时的溶出曲线 红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂 应同缓控释制剂：在各转速下 / 各介质中 均应进行比较（还要附加“剂量倾泻试验”和 “添加消化酶试验”），且均应与原研制剂溶 出行为一致，以最大限度地保障临床用药有 效性和安全性。 溶出度工作量虽然较大，
