临床试验问题与解决方法.

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1、Rev. 1/00 临床试验问题与解决 上海第二军医大学长征医院 修清玉 试验步骤 前期准备 方案设计 伦理委员会审核 试验启动 入组和随访 监查员访视 文件管理 药物和标本管理 资料保存 不良事件管理 总结 研究者会议 Rev. 1/00 前期准备 阅读（翻译）方案摘要，研究者手册或说明书 评价试验可行性 回顾性调查 评价人力资源、所需仪器设备 Rev. 1/00 方 案 介绍试验背景及药物 该项临床试验研究的基础 目的 试验设计 试验组织 执行和完成条件 进度及总结 Rev. 1/00 中心选择 法规要求选择药理基构 有经验和受过培训的资质合格的研究者 声誉、经验、兴趣、能力 足够的受试者

2、人群（回顾性资料） 足够的研究人员、资源和时间 足够的仪器设备 合作、积极配合和是否易于联络 地理位置便于试验病人和监查员访视 Rev. 1/00 选择申办者 品种 信誉 监察员 Rev. 1/00 彼此 满意吗？ Rev. 1/00 开会喽！ Rev. 1/00 研究者会议 背景和原理 试验安排 讨论和修改方案 药品管理 病例记录表 严重不良事件 GCP 如何解决难点 Rev. 1/00 伦理委员会审核 下述文件必须送伦理委员会批准： 方案 Protocol 方案增补Protocol amendments 知情同意书Consent form(s) 募集病人用的广告 病人教育材料 付费与赔偿

3、Rev. 1/00 伦理委员会审核 下列文件由伦理委员会审阅(但不需批准) ： 研究者资格(如个人简历) 研究者手册Investigators Brochure 病例报告表样本 研究经费 试验过程中发生的严重、非预期并判断与药物有关的 严重不良事件报告复印件 Rev. 1/00 伦理委员会审核 下列文件由伦理委员会审阅(但不需批准) ： SFDA 临床批件 所用药品药检报告(所有批号) 受试者保险证明(如适用) 参加单位名单 Rev. 1/00 伦理委员会审核 确保伦理委员会批件覆盖以下内容 ： 批准方案名称 批准知情同意书版本号 药检报告号 批准病人教育材料 批准使用的广告 覆盖单位名单 (

4、中心伦理委员会) Rev. 1/00 试验启动 目的 监察员与所有参加人员一起进行方案和步骤复习 地点 各中心 时间 研究者会之后 受试者入组前 研究药物和物资运达时 Rev. 1/00 内容 介绍 方案回顾(仔细回顾) 不良事件 实验室项目 药物管理 其他 文件的内容和保持更新 研究者职责、分工、责任 试验启动 Rev. 1/00 监查访视 目的 定期访视，确保试验进展顺利并遵守方案、GCP和法规 验证病例史料，保证其充分和准确，保护受试者权益 目的不是针对研究单位做了哪些工作进行审查；而是提供帮 助或培训，达到要求的速度和质量 时间 通常在第一个病人(或头几个病人)入组不久 访视将定期进行

5、和/或根据入组的进展情况而定 Rev. 1/00 临床试验中需注意的问题 知情同意书 原始资料和病例记录表 方案和 GCP依从性 不良事件和严重不良事件 药品分发,回收和记录 管理文件更新 入组速度 Rev. 1/00 干吗不早告诉我！ Rev. 1/00 知情同意书 受试者在接受以试验为目的医疗程序前在知情同意书上签名和注 明日期及时间 研究者(谈话医生)在知情同意书上签名和注明日期及时间 知情同意书上填写研究者联系信息 证人签字（必要时） 监护人签字（必要时） 将受试者签署的知情同意书的原件保存在适当的地方 Rev. 1/00 原始资料 原始资料是所有关于某个研究对象的原始文件，数据(“原

6、 始”数据)和记录。它们组成了有关受试者的医疗情况，治 疗和进展状况的“总图”： 入院记录和病历 门诊记录 实验室报告 受试者日记 发药记录 自动仪器上记录的数据 诊断报告，如X-线和心电图 手术报告 Rev. 1/00 原始资料 目的和原则 原始资料是证实受试者真实性的基本文件 (即, 受试 者确有其人，并患有该病), 证实研究数据的真实性 原始资料必须就以下内容提供文字记录：有关受试者 参加临床试验，诊断，所有的研究性治疗和程序，不 良事件，进展和对试验治疗的反应 收集并编辑所有的信息，并将方案要求的数据记录到 病例报告表上 Rev. 1/00 原始资料核对 要求 确保方案要求的数据被准确

7、的收集在病例报告表上，并且 同原始资料一致的过程. 原则 确保”研究者保存了受试者身份、临床观察指标、实验室 检 查和药物接收和分发的记录” 确保“研究者按时、恰当和准确提交支持试验药物安全性 和 有效性的报告” 为达以上目的，应审阅具有代表性的一定数量的病例报告 表并且将其同原始资料对比 Rev. 1/00 原始资料核对 确保所有原始资料和病例报告表按时完成，干净清晰，由研究人 员签字 确保所有病例报告表上填写的内容可以同原始资料核查, 数据同 原始资料一致 解释所有的漏填处, 任何数据的偏差或不一致, 缺失的访视或步 骤, 和任何一次尝试联络失访病人的记录 记录任何剂量或治疗改变 确保所有

8、不良事件、伴随用药和受试者健康状态的改变都被记录 ，交叉检查病例报告表的各项内容以保证信息的一致 Rev. 1/00 方案/GCP 依从性 研究者遵守研究方案和所有批准的增补案, 确保每个受试者 的原始资料已恰当和充分地表明受试者符合所有入组条件 并且没有违反入组条件 确保同方案、标准操作程序和GCP的偏差被恰当的记录和沟 通 书面通知伦理委员会和监查员任何同方案的偏差或方案的改 变，并在管理文档中保存相关往来记录 确保研究单位采取了适当的措施防止偏差的再次发生 确保研究者入组合格的病人 Rev. 1/00 病例报告表 临床研究数据收集的几种方法: 病例报告表 (CRFs) 书面记录系统 数据

9、收集工具 记录每个受试者按方案要求的所有信息 电子病例报告表 Rev. 1/00 病例报告表 填写要求 将原始数据抄写在病例报告表时，应该格外仔细，以 保证可读性，这一点非常重要 应在受试者访视后尽早完成 只有那些被指定的研究成员可以在 CRF上填写和/或更正数据，通常 这一责任由临床研究协调员承担. Rev. 1/00 病例报告表 改正指导 正确方法: 在错误记录上划一横线 填写正确的数据 姓名缩写签字，签日期 不要 涂改, 或使用涂改液或其他任何可以遮盖原始记 录的方法 错误方法: 使用涂改液覆盖和刮掉原始记录 Rev. 1/00 病例记录表问题 原始资料/记录表上的数据不支持病例报告表上

10、的记录 数据丢失或不完整 病例报告表上的数据不正确 数据填错了地方 数据抄错 未按时间要求提交 只有被授权的人可以填写 Rev. 1/00 药物管理 运送 申办者和研究者必须保留足够有关试验药物接收，发放, 运输和其他处置的记录 试验药物发给中心后，研究者有责任确保足够的记录被保 留 接收试验药物时，中心需记录： 收到日期，数量，接收人姓名 序号，批号或其他确认号 试验药的情况 试验药的失效期 确认收到正确的试验药物(确认标签上的方案号码)以及 分给中心的随机号 Rev. 1/00 药物管理 储存 符合药物储存条件 保证足够的试验药物 存放在安全地方，限制人员接触，且环境合适 (如温 度，光线

11、，湿度控制) Rev. 1/00 药物清点 保存记录： 包括接收、发放和受试者还回的清点单位 (如，片、 瓶、胶囊、水泡眼包装等)的详细记录 在发生严重不良事件时，找出怀疑的药物 证明研究药物的有效性, 保证绝大多数研究药物被受 试者正确使用 评估受试者是否懂得药物的使用方法，和是否有潜在 的依从性问题 Rev. 1/00 药物清点 记录保存 研究者必须保存药物发给每个受试者适当的记录包括日期 和数量 这一信息应当同时记录在受试者的原始资料、病例报告表 、药物清点和发放记录上 上述3个文件上的药物发放记录应当进行核对。通常 包括以下内容: 病人名字缩写和/或入组号 访视号(门诊病人) 或试验周

12、数 由发放者签字的药物批号、日期和数量 返还的日期和数量，由发放者签名字缩写 Rev. 1/00 标本处理和运输 大多数试验方案都会有关于临床标本收集、操作、处理 和运输的专门的规定和步骤 试验标本可在研究单位的实验室和指定的中心实验室进 行检测 根据运输的标本的特征，就包装、储存和标签的特别要 求进行说明 国际航空运输局(IATA) 对生物标本制定了特殊的规章 (感染和非感染的). Rev. 1/00 不良事件管理 一个医疗事件在何时被认为是一个需报告的不良事件? 何时开始报告不良事件从知情同意书签署时起或第一次 用药后? 在清洗期发生的不良事件应当怎样处理? 择期手术怎样处理? 描述不良事

13、件的最佳方式? “同时发生的多个事件”应当报告为单独的症状还是综合 症? 研究者在保证研究单位履行伦理委员会的报告要求中的责 任是什么? 一般解释 基线医疗情况加重何时是不良事件？ 发现的情况是否基 线情况的一部分? 不是 记录在CRF不良事 件页 是 是否有意义的临床改变发生在： w 之前存在的情况? w 试验室值，心电图? w 其他安全/疗效评估? 是 不是 是否需要新的临床介入? 是不是 不需报告的事 件 Rev. 1/00 不良事件管理 描述内容: 事件名称 发作, 持续时间何事件解决日期 事件严重程度 (如，轻、中、重) 事件是否可定义为严重不良事件(立即讨论) 研究者对事件与试验药

14、物关系评价 任何采取的治疗或行动 如果是设盲的试验，揭盲后是否进行了“停药/再次服药” 的 试验 事件结果 (如，受试者痊愈, 愈后有后遗症, 事件继续, 死亡, 等) Rev. 1/00 不良事件随访 研究者职责 不考虑研究的特殊要求, 研究者有责任： 治疗，或监测不良事件的治疗 随访受试者直到不良事件结束 研究者可能采取的行动: 无 加强对受试者的监测 提供解毒/拮抗治疗 改变剂量或用法 停用研究药物 上述方法联合 Rev. 1/00 不良事件随访 研究者可能采取的行动: 确认研究单位已经通知伦理委员会 通知适当的法规机构 告知其他的参加研究的研究者 修正/修改研究方案和知情同意书 暂停研

15、究 终止研究 暂停或终止药物的开发 伦理委员会可能采取的行动: 修正/修改研究方案和知情同意书 暂停研究 终止研究 Rev. 1/00 试验结束 结束的原因: 按计划完成 研究者决定停止试验(如，药物无效或安全性考虑), 或暂停研究 性新药的开发 伦理问题; 可以因为总的药物风险/利益比的改变(新资料)停止 由于安全性的考虑，伦理委员会未能再次批准研究或建议终止 研究单位的依从性或其他的问题，申办者终止研究单位的试验 由于安全性或其他考虑，法规机构要求终止 Rev. 1/00 试验结束 研究者的职责 试验结束访视完成后，研究者的任务并没有结束 进行书面总结，撰写总结报告 完成总结报告，提交伦理

16、委员会和药政管理部门 保存所有管理文档，将所有的文件按时间顺序排列(或倒 计时) Rev. 1/00 大功告成，耶！ Rev. 1/00 文件管理 适当更新研究人员的简历，研究者协议，人员签字页和研究人员责任 表 完成并保管所有监查员的访视记录(如，启动访视，监查访视等), 和 保证监查员和研究者在记录上签字 完成并保管研究人员参加研究培训的记录 (如研究者会，启动访视等) 获取最新的试验室证书和试验室正常值(恰当的), 并在管理文档中存 档 根据需要保管仪器的校对和维护的记录, 和保证其更新和准确 将与监查员和伦理委员会的有关严重不良事件报告的联络记录保存在 管理文档中; 其中应该包括将事件通知这些部门的时间和任何监查员/ 伦理委员会要求的随访 R