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1、空气阻断的法规背景 常见缺陷及解决方案 DH 2013-04-13 长沙 wuxidenghaigen 制药企业及药品监管机构代表 国际研讨会 斯德哥尔摩 1984年9月11日-10月12日 药品生产管理规范及质量保证 （培训原始材料） 网上信息 实施新版GMP技术性问题答疑500题 本答疑将分次在中国医药设备工程协会网站 ()和中国西部医药信息网 ( 菌药品部分，包括通则附录等；非 无菌药品部分将在随后登出。凡有援引者，务 请注明出处并同时登出本说明。 联系邮箱：cwmi2012，请注明单位，联 系人及联系方式（邮箱） 本讲座要点 欧美空气阻断（air break）体现了风险 管理的二大原则
2、： 与保护患者相关联：安全第一，凭数据说话 合理使用资源（节电、节水） 项目设计的科学管理思想，尤其讨论空 气阻断的形式和要求 GMP-2010 引入国际标准 新版GMP附录1: 无菌药品 第七章 厂房 第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置 水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当 有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且 带有空气阻断功能的装置以防倒灌；同外部排水 系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。 问题：什么是空气阻断的国际标准，如何评估风 险，如何节能、节水 内容 空气阻断的历史背景 对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险 设计/改造中所见的缺陷 缺陷及原因 风险
3、分析及适用范围 对灭菌/交叉污染影响， 工程解决方案 按风险设置空气阻断的方式 非无菌药品交叉污染 欧美药难-空气阻断历史背景 70年代污染LVP药难的影响因素： 设计-工程-灭菌等 灭菌柜排水 管直接与地 漏相连接! 热蒸汽在上 冷空气在下 蒸汽挤空气 配液罐、过滤器清洗池、洗瓶机、洗塞机 等被污染，带来什么风险？！ 冷空气 温度压力 同一温度和压力情况下，空气的比重是蒸汽的1.5倍！ 风险的识别及评估 不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间， 或同一室内，安装高度可能不同。 问：当T1已清洁待用时，底阀不关，T3的在SIP可能将总管路水 压入已清洁贮罐，造成污染；有抽真空功
4、能贮罐也有风险！ 关键设备不应直 接与地漏相接! 污水管路 300L配液 500L配液 T1T2 500L配液 T3 ：断开点 （ ） （ ） （ ） : 水封 （ ） 地漏对清洗池的风险 欧盟无菌药品-2008第50 条，我国无菌药品附录 29条，WHO要求一致 欧盟条款的sink如左图 所示。 滤芯及灌装器具直接接 触药液，它的污染直接 造成药液的污染，应有 措施预防这样的风险。 超声波 清洗池 工器具 清洗池 止回阀+地漏对灭菌影响分析 采用风险管理的方式 从理解原理鉴别/寻找关键风险点 SIP System Design Three critical elements of an SI
5、P design Steam Distribution System Continuous elimination of condensate Removal of Non-Condensable Gases 在线灭菌设计的 3 个关键要素 有适当的蒸汽分配系统 连续不断排除冷凝水 去除不冷凝性气体/空气 在线灭菌系统的设计在线灭菌系统的设计 冷凝水和不可冷凝气体的影响 冷凝水初始温度与蒸汽 相同，它在灭菌过程中 逐步降温并会： 阻碍热传导 润湿/阻塞过滤器 灭菌过程中的不凝性气 体+冷凝水会： 阻碍热量的传递 蒸汽 薄 层 空 气 冷 凝 水 不 锈 钢 表 面 热传导 请问：你有止回阀安全
6、性的验证数据吗？ 存在影响SIP并有污染风险的因素：不应安装！ 止回阀所致的风险 旋启式止回阀升降式止回阀止回阀，可能成为微生物“接种”的通道 地漏/水封所致的风险 如何从技术上去理解法规的要 求？ 疏水器 止回阀 地漏/水封：对灭菌影响 接疏水器后，SIP时，冷凝水 和空气受到2000帕+止回阀背 压，后果？ 交叉污染风险（已讨论） 灭菌不完全风险 工程解决方案 方案示例 ASME BPE要求 ASME American Society of Mechanical Engineers 美国机械工程师协会 BPE Bioprocessing Equipment 生物工艺设备的涵 意 通俗说来，
7、即是卫 生工艺设备：从技术上 考虑防止微生物、交叉 污染的要求 Bioprocessing Equipment ASME BPE-2009 (Revision of ASME BPE-2007) AN INTERNATIONAL STANDARD 排水管路应有空气隔断 ASME BPE （07）Fig. SD-23-1 Physical Break in Point-of-use piping General Note: H=2d or H=1 in.(25mm) if d0.01 Mpa 筒 体 支架 出水口 入口 排污 接疏 水器 接贮罐 破解冷凝水爬高的难题破解冷凝水爬高的难题 冷凝水
8、闪蒸+ 冷凝水 +气体 温控波纹 缝隙 115： 排冷凝水+及不凝性气体 阀芯 121： SIP-灭菌 疏水器+爬高器工作原理 筒体 支架 出水口 入口 排污 接疏 水器 接贮罐 冷凝水爬高的驱动力 在大气压下将水加热，只能达到100最高温度。再加热 可将水转化成蒸汽，但水温不会升高。水升至沸点前所 吸收的热叫“显热” ；水由100转化成蒸汽所吸收或放出 的热量叫“潜热”。 121 下作SIP时，约2大气压，每克蒸汽潜热=540卡； 疏水器排冷凝水时，水温可能在115 ，蒸汽尾汽+冷 凝水突然进入爬高器时（通大气），部分显热释放出来 ，使冷凝水再次蒸发，得 “闪蒸”蒸汽并产生一定压力。 每次排
9、水量小，需适当规格的爬高器。 疏水器关闭，SIP蒸汽的尾汽+ “闪蒸”压力，驱动冷凝水 爬高，进入比地面高的贮罐；脉冲式爬高！ 121 下作SIP时，约2大气压，每克蒸汽潜热=540卡； 疏水器排冷凝水时，水温可能在115 ，蒸汽尾汽+冷 凝水突然进入爬高器时（通大气），部分显热释放出来， 使冷凝水再次蒸发，得 “闪蒸”蒸汽并产生一定压力。 每次排水量小，需适当规格的爬高器。 热水型溴化锂制冷机实物图 在蒸发器中，低温、低压 ( 绝对压力6mmHg ，4)条 件下，制冷剂/水大量蒸发 ，以相变方式吸收热量（ 599Kcal/kg)，用于制冷； 高浓度溴化锂有强烈的吸 湿作用，能将蒸发出来的 水
10、蒸汽大量吸收并维持蒸 发器的真空和低温，实现 连续蒸发制冷的目的。 高浓度溴化锂大量吸水 余热的综合利用 将溴化锂溶液中水蒸发 用回收热水作为溴化 锂浓缩的能源。进水温度 通常需要80100之间， 现个别公司甚至可以实现 65热水进水条件，将水 不断蒸发，溴化锂不断浓 缩。 水蒸汽冷凝 室外25 凉水使水 蒸汽在冷凝器冷凝。 致冷-循环 抽真空，水迅速蒸发 致冷，浓缩溴化锂吸收水 蒸汽。 快速 蒸发 冷却 热蒸发 汽冷凝 水蒸发致冷 抽真空 送往表冷器 吸收式溴化锂制冷原理吸收式溴化锂制冷原理 欧洲及国产地漏照片 地 面 水 排放液 密 封 式 地 漏 国 产 漏 地 国产改进地漏/双水封 特
11、点：加工精细、液位比较深； 易清洁，有改进 不足：排水管多加了一液封，影响排放 ） （ 水 封 ABCDE 水 封 改进地漏水封侧视图 改进后，有易清洗的 优点 注意水封位置 孔是决定因素，应有 足够的排水能力！ 不需要双重水封，不 让孔影响排水！ 排水管 孔板孔板 空 管 水 封 下接另一水封 空气阻断安装形式 蒸汽以水 冷却，保 持环境温 湿度 方案C示意（除蒸汽，非综合利用） 喷淋可使蒸汽体 积缩小1700倍! 生 产 设 备 T 放 空 自 来 水 水封 空气 阻断 溢流 地 漏 示 意 不凸出地面 有凸出地面 的专用形式 争议问题：防微生物污染 （ ） 设备 汽水分离器 通气补水 溢
12、流管 水封 空气阻断 不天天使用， 水可能长菌 不接入 水中！ 空气阻断变通方案示意 小结-1 根据对产品/工艺的风险，生产设备的排放管路通常有 以下三种方式： 类别形式示例说明备注 1空气阻断 有污染产品风险时，要设空 气阻断 无菌区用工衣的洗衣机通常 也用空气阻断 2阀门控制 指设专用排放阀，只有排放 放时才允许打开的贮罐、洗 糟等 3可接地漏按对产品风险确定 配液罐、冻干、洗胶塞 机、灭菌柜、洗瓶机. 等，尤其是具有在线清 洁和在线灭菌/CIP+SIP 功能的设备 次重要的设备，如一般不直 接接触产品器具的洗糟/池 废液罐，辅助系统贮罐 小结-2 重大药难事件导致空气阻断国际标准，参见A
13、SME- 2009，关键及主要设备，包括无菌及非无菌液体产品 设备，均应设空气阻断，防止污染及交叉污染。 洗手池、废液罐等可用排放阀方式。 为确保关键设备无污染风险，不应采用止回阀方式： 环境温湿度问题可与废水、汽等综合利用一并考虑（ 蒸汽变成水时，体积缩小1700多倍）。 按GEP的项目设计，兼顾风险及费用（节能、节水） Tunnel sterilizer 隧道灭菌器风险？投入？回报？ 洗瓶有强排风除湿，预热段有弱排风除湿，注意对B-D的压差 运行时B级对D压差不能过大，否则影响高温段 关机时B级区对机应有正压，保持洁净室洁净度 因此，洁净区送风须随设备运行状态调整。手段，自动补偿或风门联锁
14、。 湿汽 瓶子流向 HC B HC D Tunnel washer-1隧道式灭菌柜关键控制点 湿汽 HEPA Filter 进瓶 ? 楚天：5-12 Pa5-12 Pa2-5 Pa 单向流? BOSCH：对洗瓶机保持：25 Pa 运行时: 风帘起作用。 停机: 压差决定风速 当第一批瓶子进经传送带进入冷却区时，传送带已同时灭菌，事实上，传送带 的灭菌会更早些，因此，不建议以灭菌方式处理传送带。 ? 如系水冷，冷凝水处可能长霉菌，解决方案：用热水加热除湿，降低环境的生 物负荷，但不一定用灭菌方法了。 隧道灭菌器的干热灭菌 循环风机 加 热 元 件 排水汽 电 机 初效 新风 补充 加 热 元 件
15、 HEPAHEPA 4 7 7 55 8 6 干热灭菌由空气循环完成。 低频电机3吸入传送带下的冷空 气，向上经加热元件7加热。 高温空气经HEPA-5以层流方 式向下，将空气中的微粒过滤 后，吹向传送带上的瓶子，使 其升温至灭菌温度。 瓶中残留水分向上蒸发，电机6 将水汽抽走，同时，新鲜空气 经预过滤器8进入腔室补充。 9 10 12 13 14 11 冷却过程示意图 瓶冷却由冷风循环方式实现。 低频电机9吸入空气，经高效过 滤器-10，以无菌空气冷却瓶子 传送带下的电机11吸入空气， 迫使其通过预过滤器13。 水冷式热交换器14冷却经预过 滤的空气，部分排出，大部分 冷空气再次进入低频风机。 可通过维护点-12，取出留在循 环管道中的玻璃碎片。 Cooling section
