雷帕鸣主要临床研究解读.

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1、雷帕鸣主要临床研究 解读 第六课 主要研究解读 学习重点： 国外关于雷帕鸣安全性和有 效性的临床研究结果及意义 SYMPHONY研究 “减低CNI类药物 剂量对于移植肾功能影响”解读 Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575 研究目的 SYMPHONY 研究是15个国家83个研究中心参与的全球性大型研究，共 入选1645例患者。该研究目的在于评价：降低CNI类药物剂量是否可以 改善GFR水平，保护移植肾功能 316316 275275 258258 179179 123123 7878 7171 64646464 5959 5555 3

2、434 3232 2323 1414 入组病例数 德国 西班牙 土耳其 巴西 捷克 瑞典 以色列 奥地利 比利时 波兰 加拿大 希腊 英国 澳大利亚 墨西哥 Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575 研究方法 方案设计： 疗效观察： 主要研究终点：移植后12月时计算GFR值(Cockcroft-Gault公式) 次要研究终点：急性排斥反应和移植肾存活率 Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575 降低CNI类药物剂量可显著改善肾功能 随访 12个月结果显示，低剂量TAC组肾功能与其

3、它各组相比， GFR明显提高，表明降低CNI类药物剂量可显著改善肾功能 研究研究 结果结果 随访12个月，低剂量TAC与正常剂量CsA组相比，急性排斥反应发生 率无显著性差异 研究研究 结果结果 降低CNI类药物剂量后急性排斥 反应发生率无显著性差异 Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575 降低CNI类药物剂量移植肾存活率 改善 随访12个月，低剂量TAC与正常剂量CsA组相比，移植肾存活率 略有改善 研究研究 结果结果 Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575 SYMPHON

4、Y研究结果显示：降低CNI类药物剂量可改善 患者GFR指标，且不增加急排风险。 该研究结果表明低剂量TAC+MMF组GFR明显高于 SRL+MMF组 GFR会随着CNI类药物使用时间的延长逐步下降，本 研究只监测12个月GFR，结果并不可靠 该研究目的是为了验证使用低剂量CNI类药物是否可 以降低肾毒性。而西罗莫司不具有肾毒性，为何设计 一组低剂量的西罗莫司作为试验组？在新近手术的肾 移植受者中，使用浓度未达标的西罗莫司是不合理的 小 结 Concept研究 “肾移植术后三个月 ，早期使用西罗莫司替换环孢素A转 换方案对于肾功能影响”解读 Y. Lebranchu et al. America

5、n Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123 研究目的 l该研究为开放、随机的多中心临床研究，在法 国16个研究中心进行，共入组237例患者，目 的在于评价移植后3个月，将CsA为基础的免 疫抑制方案转换为SRL为基础的、方案)的有效 性和安全性 Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123 研究方法 方案设计： 疗效评价： l主要研究终点：移植肾功能 l次要研究终点：经活检证实的急性排斥(BPAR)发生率、移植受者和移植物存活率 CsA+M

6、MF+激素 (CsA1000- 1500ng/ml) MMF(2g/d) CsA+MMF+激素 (CsA800- 1200ng/ml) MMF(2g/d) CsA+MMF+激素 (8个月停用) MMF(2g/d) CsA 500-800ng/ml SRL 6mg/d 浓度8-15ng/ml (12-39w) 随机分组，随访48m 5-10ng/ml(39w后） SRL+MMF+激 素（8个后停用) 0d1d14d30d12k 赛尼哌 2mg/kg 赛尼哌 1mg/kg MMF 2g/d Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantatio

7、n .2009; 9: 11151123 雷帕鸣显著改善移植肾功能(1) 研究研究 结果结果 在ITT人群中，随访12月时，转换为SRL治疗的患者eGFR高于CsA治疗组 ，随访至30个月及48个月，SRL治疗组患者的移植肾功能显著优于CsA治 疗组 n=77 n=77n=85 n=72n=81n=73 n=82n=85 62.3 16.5 54.8 15.8 58.3 15.8 P=0.029 P=0.002 GFRml/min/1.7 3m2 53.9 12.6 52.6 16.6 51.5 12.7 58.2 17.3 49.8 16.1 Y. Lebranchu et al. Amer

8、ican Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123 雷帕鸣显著改善移植肾功能(2) 研究研究 结果结果 54.2 14.5 52.3 12.8 n=42 n=67 n=42 n=67n=39 n=65n=41 n=66n=67 65.3 17.4 56.5 15.6 65 17.3 54.,2 15.5 66.1 17.0 51.4 16.3 P=0.0005p 40 mL/min GFR 20-40 mL/min 按常规方案随访 SRL 转换CNI继续 Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;2

9、33-42 GFR40 mL/min且UPr/Cr0.11， 雷帕鸣显著改善肾功能 研究研究 结果结果 随访24个月，GFR40 mL/min且UPr/Cr0.11时，随访24月SRL转 换组和CNI持续组比较，GFR明显改善 Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42 发生率（） SRL (n = 555) CNI (n = 275) SRL (n = 555) CNI (n = 275) p 0.001 p 0.001 p = 0.036 p =1.000 p = 0.083 随访24个月， SRL转换组与CNI持续组相比，恶性肿瘤

10、发生率较低 (ITT) 雷帕鸣降低肿瘤发生率 研究研究 结果结果 Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42 转换时尿蛋白水平决定长期转换效果 随访2年，转换时尿蛋白含量越低 ，GFR改善越明显 随访2年，转换时24小时尿蛋白 40mL/min的患者中SRL转换组GFR明显高于 CNI持续组，治疗中患者GFR有明显改善，肿瘤发生率 明显低 lGFR20-40mL/min的患者中，GFR在CNI持续组和SRL转 换组无显著性差异，表明当GFR过低时，雷帕鸣不能延 缓肾功能下降的趋势，从而不能有效保护肾功能 l24小时尿蛋白800mg患者，

11、转换为雷帕鸣后肾功能未 明显改善，可见尿蛋白800mg/day为是否成功转换治疗 的最有效预后判断因子 Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42 以西罗莫司为基础免疫抑制治疗改善 肝癌患者肝移植术后生存研究解读 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 研究目的 本研究回顾性分析2002年3月至2009年3月在美国移植 受者科学登记系统（SRTR）登记在列的年龄大于16 岁，接受肝移植的患者，共计14658例，其中因肝癌接 受肝移植患者2491例，因非癌接受肝移植的患者 12167例，

12、目的探讨肝癌患者肝移植术后的最佳免疫抑 制治疗方案 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 研究方法 1.比较肝移植术后接受某种特定免疫抑制剂治疗包括他克莫 司、环孢素、西罗莫司、霉酚酸酯和诱导治疗（赛尼哌、 舒莱或者抗胸腺细胞球蛋白），和不接受此免疫抑制剂治 疗的移植受者术后的生存的差异。 2.多元回归分析，研究各种免疫抑制剂对肝移植受者生存的 影响。分析中使用多个变量进行校正，包括：前终末期肝 病模型（model for end-stage liver disease ,MELD）评分 ，移植时年龄、总肿瘤体积和甲胎蛋白（AFP）等 To

13、so,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 雷帕鸣提高原发性肝癌肝移植 患者生存率 研究研究 结果结果 在原发性肝癌患者中，接受抗CD25单克隆抗体诱导和接受西罗莫司治疗的患者 ，肝移植术后5年的生存率显著提高 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 雷帕鸣降低肝癌肝移植患者的死亡风险 *表示有显著性差异 研究研究 结果结果 原发性肝癌患者或非肝癌的患者中，抗CD25单克隆抗体及西罗莫司治疗的 患者死亡风险降低： 非肝癌患者中，西罗莫司未体现出降低死亡风险的作用。同时，接受环孢 素治疗的患者死亡风险

14、升高 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 小 结 本研究将患者分为原发性肝癌和非肝癌分别研究，揭示 了西罗莫司对肝癌患者肝移植术后生存的显著改善，但 对于非肝癌的患者，雷帕鸣未体现出相同作用，对雷 帕鸣的优势和局限性做了客观描述，也从另一个角度 证实，雷帕鸣具有抗肿瘤的作用 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 Silver研究以mTOR抑制剂替换CNI类药 物的免疫维持方案治疗肝癌肝移植患者的 前瞻、随机、开放标签的多中心临床研究 研究解读 Schnitzbauer,A,A, et

15、al.BMC cancer,2010,10:p19 研究目的 l本研究为随机对照、开放标签、多中心前瞻性研究、 在欧洲、澳洲、北美13个国家43家医疗机构进行。预 期研究样本510人，入组时间及观察时间前后8年，旨 在观察西罗莫司和任何其他种类的mTOR抑制剂的免 疫抑制治疗对患者生存的影响，观察时间5年。 Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19 研究方法 Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19 l本研究2006年1月开始，2006年7月第一例患者入组，预 期2014年随访结束。由于本研究仍在进行中，因此还未得 出相应研究结果 lSILVER研究，作为一项多中心的前瞻性临床研究，在试 验设计阶段进行了充分的准备和科学的论证，基于既往研 究基础和临床工作实际，设计了严谨细致、可行性高的试 验流程和全面的观察项目。相信SLIVER研究将会为西罗 莫司抗肿瘤作用提供确实可靠的临床依据 小 结 Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19