冷冻干燥技术的原理培训.

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1、 冻干机基础知识培训 冷冻干燥的原理及目的 n冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结 成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华 出来，而物质本身留在冻结的冰架中，从而使得干燥制品 不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品 复水性极好。 n利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微 生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在 冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直接 由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式 相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性 在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况 下达到的冷冻干燥技

2、术是指将水溶液在低温下冻结，而后 在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华， 这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效 成分损失小，复水性好，密封保存周期长 真空冷冻干燥技术主要应用 n热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工 程类制品等药物冻干； n为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、 角膜、心瓣膜等生物组织的处理； n以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡 、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干； n在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。 以保持生 鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制 剂的加工； n超微细粉末功能材料如：光导

3、纤维、超导材料、微波介质 材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。 冻干机的结构 n按系统分 ：主要由制冷系统、真空系统、循环系统、加 热系统、液压系统、控制系统、CIP/SIP系统等组成。 n按结构分 ：由冻干箱或称样品腔、冷凝器或称冷阱、冷 冻机（压缩机）、真空泵和阀门、电气控制元件等组成。 冷凝器（冷阱） n1克冰在压强0.1毫巴时大约能产生10000 升体积的蒸汽 n由于冷凝器冷冻机的制冷能力不够，冷凝 器吸附水蒸汽的表面太小，或对产品提供 热量过多而产生过多的水蒸汽等原因，会 引起冷凝器温度的过度回升。 n因此为了冷冻干燥出好的产品，需要保持 系统内良好而稳定的真空度。需要冷凝

4、器 始终能低于-40以下的低温，因为-40 时冰的蒸汽压为0.1毫帕左右。 干燥室（箱） n1：TRID及上箱(搁板） n要有一定的冷却和加热速度，冷却速率一般要求为0.11.5/min, 加热速率为0.11.2/min; n要求平整、光滑、传热性能好，以减少传热热阻和传热温差； n搁板各部位的温度应均匀一致，这样才可能使制品在冻结和升华时的 温度均匀一致； n搁板要有一定的强度，以便承受加塞力而不致于产生搁板弯 n2：台式冻干机（透明压克力桶，不锈钢桶带阀，安培瓶支架，托盘 ，快速外挂冻干瓶）。 压盖方式 n手动压盖 n自动压盖 真空系统 n真空泵（双级旋片真空泵） 爱德华真空泵（195L、

5、117L） 制冷系统 n复叠式制冷系统 n单级制冷系统 n物质由固态变为液态叫融化 (吸热) n物质由液态变为气态叫汽化(吸热) n物质由固态不经过液态直接变为气态叫升 华 (吸热) n物质由气态变为液态叫液化 (放热) n物质由液态变为固态叫凝固 (放热) n物质由气态不经过液态直接变为固态叫凝 华(放热) 水的状态平衡图 三相相变（三相点，压力，温度 ） 物质的状态与其温度和压力有关。图1-1示 出水（H2O）的状态平衡图。图中OA 、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、 水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其 压力和温度之间的关系。分别称为溶化 线、沸腾线和升华线。此三条曲线将图 面分为、三个

6、区域，分别称为 固相区、液相区和气相区。箭头1、2、 3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸 汽和冰升华成水蒸汽的过程。曲线OB 的顶端有一点K，其温度为374，称 为临界点。若水蒸汽的温度高于其临界 温度374时，无论怎样加大压力，水 蒸汽也不能变成水。三曲线的交点O， 为固、液、汽三相其存的状态，称为三 相点，其温度为0.01，压力为 610Pa。在三相点以下，不存在液相。 若将冰面的压力保持低于610Pa，且给 冰加热，冰就会不经液相直接变成汽相 ，这一过程称为升华。 物质有固、液、汽三态， 升华的物理意义升华（sublimation） 物质从固态不经过液态直接转变为气态的相变现象 固态(晶

7、体)物质不经过液态阶段而直接转变为气体的现象 可作为一种应用固-气平衡进行分离的方法 有些物质（如氧）在固态时就有较高的蒸气压，因此受热 后不经熔化就可直接变为水蒸气，冷凝时又复成为冰。固 体物质的蒸气压与外压相等时的温度，称为该物质的升华 点。在升华点时，不但在晶体表面，而且在其内部也发生 了升华，作用很剧烈，易将杂质带入升华产物中。为了使 升华只发生在固体表面，通常总是在低于升华点的温度下 进行，此时固体的蒸气压低于内压 真空升华 由于升华与固体蒸气压和外压的相对大小有关， 降低外压可以降低升华温度，在常压下不能升华或升华很 慢的物质可以采用真空升华。真空升华还可防止被升华的 物质因温度过

8、高而分解或在升华时被氧化 蒸发压力，饱和蒸汽压 n蒸气压指的是在液体（或者固体）的表面存在着该物质的蒸气，这些 蒸气对液体(或者固体）表面产生的压强就是该液体(或者固体）的蒸 气压 n饱和蒸汽压：在一定温度下，与液体或固体处于相平衡的蒸汽所具有 的压力称为饱和蒸汽压 它随温度升高而增加。如：放在杯子里的水，会因不断蒸发变得愈来 愈少。如果把纯水放在一个密闭的容器里，并抽走上方的空气。当水 不断蒸发时，水面上方汽相的压力，即水的蒸汽所具有的压力就不断 增加。但是，当温度一定时，汽相压力最终将稳定在一个固定的数值 上，这时的汽相压力称为水在该温度下的饱和蒸汽压力。当汽相压力 的数值达到饱和蒸汽压力

9、的数值时，液相的水分子仍然不断地气化， 汽相的水分子也不断地冷凝成液体，只是由于水的气化速度等于水蒸 汽的冷凝速度，液体量才没有减少，气体量也没有增加，液体和气体 达到平衡状态。所以，液态纯物质蒸汽所具有的压力为其饱和蒸气压 力时，汽液两相即达到了相平衡。 蒸发压力与温度关系 真空单位换算表 真空冷冻干燥过程 n真空冷冻干燥是先将湿料冻结到共晶点温 度以下,使水分变成固态的冰,然后在较高的 真空度下,使冰直接升华为水蒸气,再用真空 系统中的水汽凝结器将水蒸气冷凝,从而获 得干燥制品的技术。干燥过程是水的物态 变化和移动的过程。这种变化和移动发生 在低温低压下。因此，真空冷冻干燥的基 本原理就是

10、低温低压下传质传热的机理。 冷冻干燥过程（步骤） n预冻（冻结）过程 n升华干燥（第一阶段干燥）过程 n解析干燥（第二阶段干燥）过程 预冻过程 预冻是冷冻干燥的第一步，在预冻结过程 中，预冻速率、预冻温度和预冻时间是影 响后面过程的主要因素。若预冻没有冻好 ，产品冻结不实，在进入第一阶段升华干 燥时，产品可能出现“沸腾”现象而引起喷瓶 ，或冻干后制品表面凹凸不平，影响外观 ；如果冷的过低，则不仅浪费了能源和时 间。而且对某些产品还会降低存活率。 预冻原则及要求 n产品在进行冷冻干燥时，需要装入适宜的容器， 然后进行预先冻结，才能进行升华干燥。 n预冻过程不仅昰为了保护物质的主要性能不变； 而且

11、要获得冻结后产品有合理的结构以利于水份 的升华；还要保证样品的活性及复水性。 n产品的分装通常有散装和瓶装二种方式。一般分 装厚度不大于10mm。 n需要冻干的产品需配制成一定浓度的液体，为了 能保证干燥后有一定的形状，物质含量在10 15%之间最佳。 冷冻对生物活性的影响 n冷冻会对细胞和生命体产生一定的破坏作用， 其机理是非常复杂的。目前尚无统一的理论， 但一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起 。 n机械效应是细胞内外冰晶生长而产生的机械力 量引起的。缓慢冷冻产生的冰晶较大，快速冷 冻产生的冰晶较小。 n溶质效应是由于水的冻结使间隙液体逐渐浓缩 ，从而使电解质的浓度增加，蛋白质对电解质

12、是较敏感的。较高的速度越过这一温度范围 影响预冻的因素 1、 预冻速率 2、 预冻温度 3、 预冻时间 预冻速率 一般来说，冻结速度的快慢对冻品和产品有一定 的影响，相对比较而言，冻结速度快，则晶核多 ，晶型小，冻品结构均一，升华速度快，产品的 外观细腻，易于保持原有的结构，且复水性好;冻 结速度慢，则晶核少，晶型大，冻品结构的均一 性差，升华速度快，但冻干后产品的外观较粗糙 ，表面常有一层薄膜或硬壳，同时，由于机械效 应和溶质效应，药物原有结构易受破坏，而且复 水性差。冻结速度对冻干过程的影响比较复杂， 需由试验来优化一个合适的冻结速度，并以此来 选择冷冻的方法和冷冻的工艺参数。 预冻温度

13、预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根 据预冻的方法不同而略有差异，一般来说 ，搁板温度应低于制品共晶点510。各 种制品的共晶点温度是不同的，同一制品 而不同浓度的制品的共晶点温度也会有所 不同。需要进行严格的测试才能得到。 预冻时间 预冻所需的时间要根据不同的具体条件来 确定。总的原则是，应使制品的各部分完 全冻牢。 通常冻干箱的搁板从室温25降到-40 约2-3小时。在达到预冻温度后再保持1 2小时，确保整箱全部制品完全冻结。预冻 时间仅是个经验值，根据冻干机不同，总 装量不同，物品与搁板之间接触不同，预 冻的时间会有差异。具体预冻时间可由实 验测得。 常用的保护剂 n糖类/多元醇：蔗糖、

14、海藻糖、甘露醇、乳 糖、葡萄糖、麦芽糖等； n聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋 白等； n无水溶剂：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、 DMF等； n表面活性剂：Tween 80等； n氨基酸：L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘 氨酸、肌氨酸等； n盐和胺：磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等 常见物质的预冻温度及冷井温度，冻干时间 升华干燥过程 在升华干燥阶段要考虑三方面 的因素： n产品中的温度分布， n升华时的温度限制， n升华速率 物体传热的方式 物体传热的三种方式：对流、热传导、热辐射 液体或气体的对流运动而进行的热传递，称为热对流 。热对流如果是由于液体或气体自重的比重变化所引起， 称为

15、自然对流；如果是由于外加力所引起的，则为强制对 流。空调器内安装离心风机和轴流风机，强制空气流动， 都是为了强迫换热。 热传导。当两个温度不同的物体相接触或同一物体个 部分的温度不相等时，在温度梯度的驱动下形成的传热称 为热传导。 热辐射。物体的热量不用借助中间的传热介质，而是 转化为辐射能，穿过空间向四周传播，称为热辐射 产品中温度分布 产品中冰的升华是在升华界面处进行，升华时所需的热量 由加热设备（通过搁板）提供 如上图所示：从搁板传来的热量由下列途径传至升华界面 ：（1）固体的传导。由玻璃瓶底与搁板接触部位传到玻 璃瓶底，穿过瓶底和产品的冻结部分到达升华界面； （2）辐射。上搁板的下表面

16、和下搁板的上表面向玻璃瓶 及产品干燥层上面辐射，再通过玻璃瓶及冻结层或已干燥 层的导热到达升华界面； （3）通过搁板与玻璃瓶外表面间残存的气体的对流。由 于传热中必需有传热温差，且各段传热温差与其相应热阻 成正比，所以产品中形成了图中所示的温度分布 图中T为搁板温度；TE为冰核温度；TP为已干制品温度； TS为升华界面温度；P为压力；PS为升华界面压力。 升华时的温度限制 产品升华时受下列几种温度限制： （1）产品的冻结部分的温度应低于产品共 溶点温度； （2）产品干燥部分的温度必须低于其崩解温 度或容许的最高温度（不烧焦或性变） （3）最高搁板温度 当温度上升到一定数值时，液态产品已干部分构 成的“骨架”，钢度