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1、南方医科大学 硕士学位论文 霉酚酸酯治疗肾小球疾病的探讨 姓名：傅元凤 申请学位级别：硕士 专业：儿科学 指导教师：封志纯 20080331 硕士学位论文 霉酚酸酯治疗肾小球疾病的探讨 硕士研究生傅元风 指导教师封志纯 摘要 霉酚酸酯( M y c o p h e n o l a t em o f e t i l ，M M F ，商品名：骁悉) 最早作为抗细 菌和抗真菌药物应用于临床，6 0 年代术丌始作为抗肿瘤药物应用于临床，直到 8 0 年代后期人们才将它作为免疫抑制剂应用于自身免疫性疾病的治疗及抑制器 官移植的排异反应，上世纪术黎磊石院士首次将M M F 用于肾小球疾病的治疗， 我们对M
2、 M F 在儿章肾小球疾病治疗方面进行了较长时间的临床观察和探讨。 一、药代动力学 口服M M F 几乎完全被迅速地吸收并水解为M P A ，M P A 在体内有两个峰浓度( 1 小时和8 1 2 小时) ，约9 7 5 的M P A 与蛋白结合，失去生物活性，只有处于游 离状态的2 5 M P A 具有生物活性。M P A 在肝脏中经葡萄糖醛酸转化酶代谢成霉 酚酸葡萄糖醛酸酯( M P A G ) 而失去生物活性，绝大部分以M P A G 形式通过肾小管 的分泌排泄，小部分通过粪便排出。M P A 的半衰期为1 7 9 小时。儿童用 M M F l 2 0 0 m g m 7 d 叫的药物动
3、力学与成人用2 9 d 的药物动力学相似。 二、M M F 作用机理的概述 1 M M F 抑制体内活化的T 一淋巴细胞和B 一淋巴细胞：M M F 的活性成分霉酚 酸( M P A ) 有效地、非竞争性且可逆性地抑制鸟嘌呤的从头合成途经的限速酶 次黄嘌呤核苷酸脱氢酶( I M P D H ) ，阻止鸟嘌呤的从头合成途经，使鸟嘌呤核 苷酸耗竭，进而阻断D N A 和R N A 的合成。抗原激活的T 一淋巴细胞和B 一淋巴细胞 主要依懒于鸟嘌呤的从头合成途经，而别的细胞则可以通过补救途经合成，所 以M M F 的特异性强。在体内主要阻止T 一淋巴细胞和B 一淋巴细胞增生，抑制抗体 形成和细胞毒T
4、 细胞分裂。 中文摘要 2 M M F 减少粘附分子的表达及其粘附作用：粘附分子通过促使淋巴细胞粘 附于内皮细胞和靶细胞上导致组织受损，M M F 可减少粘附分子的表达并抑制其粘 附作用从而减少炎性组织中淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞浸润。 3 M M F 能抑制肾小球系膜细胞的增殖：不论在体内还是在体外M M F 都能明显 地抑制肾小球系膜细胞的增殖，明显改善系膜增殖性肾小球肾炎动物模型的肾 脏病理以及减少尿蛋白，是治疗系膜增殖性肾小球肾炎的一种新方法。 4 M M F 能降低实验动物模型一H e y m a n n 肾炎的发病率：M M F 通过抑制血 清抗F x l A 抗体的生成和免疫
5、球蛋白在肾小球基底膜的沉积而降低f l e y m a n n 肾炎 的发病率。 5 k N F 抑制狼疮性肾炎自身抗体的表达与沉积，减少粘附分子的表达并抑 制其粘附作用：K M F 通过抑制T 、B 淋巴细胞的增殖抑制狼疮性肾炎自身抗体特 别是抗D N A 抗体的表达，明显减少I g G 的分泌从而减少循环中免疫复合物的浓 度，可明显减轻各种免疫复合物和补体C 3 在肾小球基底膜的沉积、减少肾小球 肾炎的面积以及减少肾小球内单核吞噬细胞的浸润、改善肾脏病理。这是M M F 能延缓狼疮性肾炎尿蛋白的发生时间、降低2 4 小时尿蛋白、减轻肾功能的损害、 延长生存期和降低死亡率的主要机制。另外，M
6、 M F 可减少粘附分子的表达并抑制 其粘附作用从而减少炎性组织中淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞在炎症部位 的聚集和浸润，减轻狼疮性肾炎的血管炎病变。同时又不改变C D 4 C D 8 比例。 6 M M F 能够减轻血管内皮损伤过程，对肾脏血管炎性病变具有治疗作用：M M F 选择性抑S t J T 、B 淋巴细胞的增生及淋巴细胞、内皮细胞粘附分子的表达，抑制 白细胞向炎症位点的募集，对内皮细胞及系膜细胞还有抗增殖作用，以及通过抑 制免疫分子的表达减少炎症细胞在组织和血管的浸润，从而减轻了肾组织损 伤，I V N F 还能显著抑制血管内皮细胞、动脉血管平滑肌细胞、纤维母细胞的增生 及血管生成
7、作用。因此，删F 能够减轻血管内皮损伤过程，从而对肾脏的血管炎性 病变具有治疗作用。过敏性紫癜是急性毛细血管炎为主的一种变态反应性疾病， 肾损害程度轻重不一，当肾小球大量新月体形成、或毛细血管袢坏死时，激素 硕士学位论文 治疗效果不佳，加用潮F 能及时有效地控制急性血管炎性病变，缩短病程，改 善过敏性紫癜的预后。 7 霉酚酸酯具有轻微的抗病毒作用及增加抗病毒药物( 如更昔洛韦) 的抗 病毒性能。有资料显示，次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂( 包括霉酚酸酯) 具有 广泛的抗D N A 病毒( 如单纯疱疹病毒I 型) 和R N A 病毒( 如黄热病毒、流感病 毒等) ，甚至还具有抗人类免疫缺陷病毒的作用
8、，其作用机理可能是通过限制鸟 嘌呤核苷酸的合成和阻断逆转录酶的作用，阻断H B V - D N A 的合成，尤其是H B V D N A 整合入宿主细胞基因前的游离病毒的复制。这从理论上可以解决免疫抑制剂加 速体内乙肝病毒的复制而加重H B V 感染的难题，使得乙型肝炎相关性肾炎或携 带乙肝病毒的肾病综合症患者在应用霉酚酸酯治疗肾病的同时不增加乙肝病毒 的复制。有人甚至将霉酚酸酯作为抗病毒药物使用。 三、实验室研究一一骁悉抑制高脂诱导的兔动脉粥样硬化 动脉粥样硬化的过程包括炎性反应和免疫活性细胞的浸润和活化，由巨噬 细胞演变来的泡沫细胞以及细胞粘附分子( P 一选择素、I C A M 一1 等
9、) 在动脉粥样 硬化损伤中起着重要的作用，而M M F 能抑制巨噬细胞的浸润和平滑肌的增殖， 抑制T 和B 淋巴细胞的增殖、诱导T 淋巴细胞凋亡、减少抗体生成、下调单核 细胞黏附分子表达、下调内皮细胞黏附分子( p - 选择素、I C A M - 1 等) 以及诱导 型一氧化氮合酶( i N O S ) 的表达。故M M F 能延缓动脉硬化斑的形成，减轻内膜的 增生，从而降低动脉粥样硬化。 我们的研究表明M M F 虽然不能降低高胆固醇喂养的兔子血清中的胆固醇、 甘油三酯、极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白( V L D L + L D L ) 、高密度脂蛋白( H D L ) 浓度，但它却能明显抑
10、制动脉粥样硬化。 四、M M F 在肾小球疾病中的应用 1 M M F 与原发性肾病综合征：1 9 9 8 年B r i g g s 等人首次报道了M M F 治疗原发 性肾小球疾病，取得了较好的效果，作者认为涮F 能有效地减少原发性肾小球 疾病的尿蛋白、浮肿和全身水肿，可减少利尿剂的使用，改善低蛋白血症和高 中文摘要 脂血症，减少激素的剂量，有的甚至完全撤药。但随后的报道对M M F 对原发性 肾病综合征的疗效并不一致，也缺乏双盲对照研究。从作用机理上分析M M F 作 为抗代谢药物，M M F 对原发性肾病综合征的降尿蛋白作用起效较慢，对频繁复发 的肾病综合征不优于其它免疫抑制剂( 如C
11、s A 、C T X 、雷公藤等) 。但M M F 的肝 肾毒性极小、其它副作用也较少，又具有抑制降低高血脂状态下的动脉粥样硬 化的作用及轻微的抗病毒和增加抗病毒药物( 如更昔洛韦) 的抗病毒性能的作 用。故对肝、肾功能不全、合并肝炎病毒感染或对C s A 、C T X 、雷公藤等免疫抑 制剂不能耐受、重度柯兴氏征的肾病综合征患儿，可选择M M F 。 自1 9 9 8 年始我们对霉酚酸酯在肾小球疾病中的应用丌始关注和临床实践， 自i 期对霉酚酸酯治疗儿章难治性肾病临床观察的结果与B r i g g s 的报导相似，取 得了较好的近期疗效。我们曾报导2 0 例接受M M F 治疗的肾病综合征患
12、儿治疗后 1 个月内1 9 例尿蛋白转阴，l 例尿蛋白减少，血浆白蛋白、胆固醇明显改善，2 个月后血浆白蛋白、胆固醇均恢复F 常；随访1 2 4 个月，其中3 例复发，但 随着观察时间的延长，我们认为M M F 治疗原发性肾病综合征的长期疗效特别是 肾病综合征的复发问题有待重新评估。 2 M M F 与狼疮性肾炎：C T X 冲击疗法使狼疮性肾炎患者的5 年肾存活率由 5 0 一5 5 提高至8 0 一8 5 ，但狼疮性肾炎特别是伴血管病变的患者的长期无病生 存状况并不令人满意，近年来M M F 在狼疮性肾炎中的应用取得了良好的效果。 其机理主要是抑制狼疮性肾炎自身抗体的表达与沉积，减少粘附分
13、子的表达并 抑制其粘附作用，减轻狼疮性肾炎的病理变化和血管炎病变，还能逆转肾小球 毛细血管袢坏死、血栓形成。国内) b l l 缶床对照性研究均说明，M M F 治疗活动性 型狼疮性肾炎的缓解率明显高于C T X ，但各家报道的结果并不一致，胡伟新等 用M M F 治疗型狼疮性肾炎的尿蛋白完全缓解率( 尿蛋白定量0 4g 2 4 h ) 为 3 5 ：明显低于C h a n 等的8 1 的完全缓解率，而与L o k eM e n g0 n g 等以黄种人 为主的研究中的2 6 相似。这可能与以下因素有关：潮F 诱导治疗长短不一 ( C h a n 等的诱导时间为1 2 个月，而其它研究多为6
14、个月) ：病理类型不均一( I V 硕士学位论文 型或I l l + I V 、V 及+ V 型) ，初始诱导时病情轻重不一( 全身多脏器情况如血压、 血小板、心肝肺等脏器的损害) ；种族差异( 黑人、白人、黄种人比例) ： 有无肾问质血管病变及血管病变的程度和性质( 非炎症坏死性血管病变、血栓 栓塞性微血管病变、血管炎对传统治疗反应差，通常预后不良) 。我们用M M F ( 8 0 0 1 2 0 0 m g m ! d ) 联合小剂量糖皮质激素治疗9 例I V 型狼疮性肾炎的患儿取 得了较好的效果，其中3 例重复肾活检示肾小球活动病变明显减少，但问质纤 维化等慢性病变无明显改善。 欧三桃等
15、采用计算机检索和M e t a 分析方法对霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎的有 效性和安全性进行了评价后认为霉酚酸酯与环磷酰胺硫哗嘌呤比较治疗临床 疗效差异无统计学意义，远期疗效指标和安全性霉酚酸酯优于环磷酰胺硫哗嘌 呤。但还需大样本随机双盲试验进一步证实霉酚酸酯的疗效和安全性。 3 删F 与乙型肝炎相关性。肾炎：传统的免疫抑制剂( 激素及细胞毒药物) 会 加速体内乙肝病毒的复制而加重感染，单独应用抗病毒药( 如Q 一干扰素) 对血清 H B V 标志物转阴、尿蛋白减少甚至转阴有一定疗效，近年来发现霉酚酸酯具有轻 微抗病毒作用及增加抗病毒药物的抗病毒性能，其作用机理可能是通过限制鸟 嘌呤核苷酸的合成和阻
16、断逆转录酶的作用，阻断H B V - D N A 的合成，尤其是H B V D N A 整合入宿主细胞基因前的游离病毒的复制。这从理论上可以解决免疫抑制剂加 速体内乙肝病毒的复制而加重H B V 感染的难题，使得乙型肝炎相关性肾炎或携 带乙肝病毒的肾病综合症患者在应用霉酚酸酯治疗。肾病的同时不增加乙肝病毒 的复制。我们用M M F 联合Q 一干扰素治疗了6 例临床表现为大量蛋白尿、H b s A g ( + ) 、H b e A g ( + ) 、抗H B c ( + ) 并有轻度肝功能异常，经肾组织活检确诊为乙型 肝炎相关性肾炎，并在外院经足量强的松治疗8 周无效的6 例患儿，给予霉酚 酸酯联合Q 一干扰素治疗。尿蛋白在用药后卜3 个月时间转阴，原轻度增高的转 氨酶恢复讵常。6 个月后复查血清乙肝标记物及H B V D N A ，其中4 例患儿H B s A g 、 H B e A g 、抗H B c 均转阴，H B V D N A 5 9 M ， 9 8p e r c e n
