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1、一、项目名称: 新型纳米递释系统改善化疗药物抗耐药肿瘤疗效的作用机理二、提名者及提名意见姓 名陈凯先工作单位中国科学院上海药物研究所职 称研究员学科专业药学责任专家是 否提名意见：化疗是肿瘤临床上的主要治疗手段，但化疗对实体瘤（占恶性肿瘤的90%）的治疗效果并不令人满意，重要的原因之一是肿瘤临床化疗过程中产生多药耐药。中国科学院上海药物研究所李亚平研究员等以改善化疗药物抗耐药肿瘤疗效为目标，从化疗药物纳米递释系统与耐药细胞的相互作用，胞内释药和核靶向递送，以及体内行为过程等方面对化疗药物纳米递释系统进行了深入系统的长期潜心研究探索，揭示了纳米递释系统的胞内行为对肿瘤耐药细胞的影响，揭示了纳米载
2、体的形貌、粒径大小及其PEG化修饰等理化特性对耐药肿瘤细胞的摄取、胞内定位、细胞毒性和体内药动学行为影响的规律，揭示了pH响应性智能化时序释药系统（DSM）和“核-壳-冠”结构聚离子复合物纳米颗粒提高化疗药物阿霉素和顺铂抗耐药肿瘤疗效的关键作用机理等。该系列原创性发现受到本领域多种权威期刊正面引用和高度评价，在国际上产生了重要影响，在该领域处于领先地位。提名该项目为国家自然科学奖 二 等奖。姓 名王红阳工作单位上海东方肝胆外科医院职 称教授学科专业临床医学（肿瘤学）责任专家是 否提名意见：多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因，也是困扰肿瘤治疗的一大难题，但常规的方法如改变化疗药物结构、联合使用增敏
3、剂等效果有限，寻找克服肿瘤对化疗药物耐药的新策略并揭示其机制已成为关键。李亚平、丁健等长期从事改善耐药肿瘤疗效的新药应用基础研究，在研究技术手段上不断创新，在纳米递释系统提高耐药肿瘤疗效的基本理论方面不断取得突破。他们从分子、细胞、组织和整体动物水平上系统揭示了显著提高耐药肿瘤疗效的化疗药物新型纳米递释系统作用机理，发现胞内“快速释药”是化疗药物纳米递释系统克服肿瘤耐药的关键等，并在这些新发现的基础上，设计构建通过共输送实现增加细胞摄取、减少P-gp外排、胞内快速释药和恢复凋亡信号通路等协同作用，进而大幅提高化疗药物阿霉素等在耐药肿瘤上疗效的纳米药物。 这些研究具有很强的原创性，为提高化疗药物
4、抗耐药肿瘤疗效及新药开发提供了新思路。相关发现在高影响期刊发表后被多种著名学术期刊选为亮点或进行专题评述，在药物递释系统领域产生了重要国际影响，引领和推动了药物纳米递释系统克服肿瘤耐药领域的发展，并在国际该领域居领先水平。提名该项目为国家自然科学奖 二 等奖。姓 名阎锡蕴工作单位中国科学院生物物理研究所职 称研究员学科专业肿瘤免疫学（纳米生物学）责任专家是 否提名意见： 该项目主要完成人是新药研究国家重点实验室骨干成员，李亚平还是国家基金委基于纳米技术的抗癌药物新型递释系统创新研究群体和科技部抗癌药物新型递释系统重点领域创新团队负责人，长期从事抗癌药物新型递释系统前沿研究，并取得重要进展。结合
5、我对该项目的了解，认为主要有如下创新点：（1）率先提出纳米载药系统在细胞内“快速释药”更利于杀死耐药肿瘤细胞的观点，并探明了其作用机制，阐明了纳米载体的细胞内“快速释药”对克服肿瘤对化疗药物耐药及相关新药研发的重要性； （2）率先揭示了纳米载体的形貌、粒径大小等主要理化特性对耐药肿瘤细胞的摄取、胞内定位、细胞毒性影响的规律，阐明了这些重要特性与其体内药动学行为和肾排泄的关系，这些发现对相关新药研究有重要理论指导作用； （3）基于上述2点创新，设计构建了临床上广泛使用的化疗药物阿霉素和顺铂的新型纳米载药系统，发现通过胞内“快速释药”等多重作用协同增效可实现显著提高其抗耐药肿瘤疗效的机理，这个发现
6、有重要的医学价值。 这几个重要的发现是该领域的突破性进展，具有系统性和前沿性。从相关同行评论和较高的同行引用可见具有重要的国际学术影响，推动了相应领域学科前沿的发展。提名该项目为国家自然科学奖 二 等奖。三、项目简介多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因，也是困扰肿瘤治疗的一大难题。研究显著提高化疗药物抗耐药肿瘤疗效的新型递释系统，不仅具有重要的科学理论价值，也为研究开发更有效治疗肿瘤的新药奠定基础。该团队在973计划、国家杰出青年科学基金等支持下，十余年来，以改善化疗药物抗耐药肿瘤疗效为目标，对化疗药物纳米递释系统开展了深入系统研究，相关成果发表SCI论文106篇（IF10的论文21篇），申请专利
7、16项（授权12项）。在设计、构建显著提高耐药肿瘤疗效的化疗药物新型纳米递释系统并揭示其作用机理方面取得了重大发现和开拓创新性成果：1. 揭示了纳米递释系统的胞内行为对肿瘤耐药细胞的影响。首次提出并证明纳米载药系统在细胞内“快速释药”更利于杀死耐药肿瘤细胞的观点, 发现胞内快速释药, 胞内药物浓度急剧上升, 加速ATP耗竭, 抑制P-gp外排, 改变细胞周期, 促进细胞凋亡，突破肿瘤细胞耐药阈值，进而大幅增强化疗药物对耐药乳腺癌细胞杀伤作用。率先将阳离子载体材料和细胞穿膜肽结合，构建了一种高效的细胞核靶向非病毒基因载体（MONs-PTAT），为通过修复损伤基因克服肿瘤对化疗药物耐药奠定良好基础
8、。2. 率先揭示了纳米载体的形貌、粒径大小及其PEG化修饰等理化特性对耐药肿瘤细胞的摄取、胞内定位、细胞毒性和体内药动学行为影响的规律。发现类似血红细胞的纳米颗粒和蠕虫状纳米颗粒不易被P-gp外排，小粒径纳米颗粒更易被细胞内吞摄取，进入溶酶体或至细胞核周围，从而引起更大的细胞毒性；发现纳米颗粒粒径越小，在体内血液中循环时间越长，且PEG化修饰后更易逃避肝、脾等网状内皮系统的摄取，体内循环时间更长，经肾（尿液）清除更慢。3. 揭示了pH响应性智能化时序释药系统（DSM）和“核-壳-冠”结构聚离子复合物纳米颗粒（NP/Pt PPC-DA）提高化疗药物阿霉素和顺铂抗耐药肿瘤疗效的作用机理。发现DSM
9、利用胞内“快速释药”、抑制P-gp外排和恢复耐药细胞凋亡信号通路三重作用协同增效有效克服乳腺癌对化疗药物阿霉素的耐药；发现NP/Pt PPC -DA利用肿瘤微酸环境发生电荷翻转，暴露正电荷纳米胶束显著提高耐药肺癌细胞的摄取，随后在胞内还原环境中快速释放化疗药物顺铂，进而有效抑制耐药肺癌的生长。这些重要发现为提高化疗药物抗耐药肿瘤疗效及新药开发提供了新思路。该项目8篇代表性论文发表在Adv Mater, ACS Nano, Adv Drug Deliv Rev和J Control Release等本领域国际权威期刊上，并产生了重大的国际影响：8篇代表性论文的IF全部7.786（单篇最高IF为19
10、.791），总IF=126.6（平均IF=15.82），总他引1083次（SCI他引926次），单篇最高他引262次，其中4篇入选ESI近10年高被引论文；重要发现被Nat Cancer Rev, Nat Mater, Chem Rev, Chem Soc Rev, Adv Drug Deliv Rev, PNAS和Cancer Res等国际著名期刊或专题综述正面引用和重点介绍（IF20的论文引用28次，IF10的论文引用102次）；应邀在药物递释领域国内外重要会议上作Keynote/Invited报告40次，应邀为药物递送领域顶级综述期刊Adv Drug Deliv Rev撰写相关综述；哈佛
11、医学院癌症研究中心杰出教授O Farokhzad博士（ACS Nano 副主编），法国工程院院士P Couvreur教授，美国工程院院士KM Leong教授等国内外著名学者均予以正面引用和充分肯定；项目实施期间，李亚平、王均获国家杰出青年科学基金，李亚平被聘为973项目首席科学家，李亚平领衔该团队入选国家基金委创新研究群体和科技部重点领域创新团队，并获中国药学会科学技术奖一等奖等3项。四、客观评价项目研究成果在国际权威期刊发表SCI论文106篇（IF10的21篇），8篇代表性论文总IF=126.6（平均IF=15.82），包括Adv Mater 4篇（IF=19.791），ACS Nano 2
12、篇（IF=13.942），Adv Drug Deliv Rev 1篇（IF=11.764）和J Control Release 1篇（IF=7.786）。重要发现产生了高的国际影响，获得国内外同行的广泛关注和高度认可，累计他引1083次（单篇最高他引262次），4篇论文入选ESI近10年高被引论文，被包括Nat Cancer Rev (IF=37.147)，Chem Rev (IF=47.928)，Nat Mater (IF=39.737)，ChemSoc Rev (IF=38.618)，Prog Mater Sci (IF=31.14)，Prog Poly Sci (IF=25.766)，A
13、cc Chem Res (IF=20.268)，以及Adv Mater，Nano Today，Nat Commun，ACS Nano，Nano Lett，JACS，Adv Drug Deliv Rev，PNAS和Cancer Res等国际著名期刊论文或专题综述正面引用和重点介绍（IF20的论文引用28次，IF10的论文引用102次）；鉴于该项目的系列创新性工作，李亚平研究员应邀为药物递送领域顶级综述期刊Adv Drug Deliv Rev撰写关于纳米递释系统克服肿瘤耐药的综述文章（代表性论文8），并应邀在药物递释系统领域国内外重要会议上作大会/特邀报告40余次；项目成果获授权专利12项和中国药
14、学会科学技术奖一等奖等3项；2009年丁健研究员当选中国工程院院士，李亚平、王均获国家杰出青年科学基金，李亚平被聘为973项目首席科学家，李亚平领衔该团队入选国家基金委创新研究群体和科技部重点领域创新团队。代表性客观评价如下：（1）重要发现一的代表性客观评价： 药物纳米递送领域国际著名学者，美国Minnesota大学杰出教授J Panyam在药物递送领域顶级综述期刊Adv Drug Deliv Rev 65(2013)1731-47中作为“研究亮点”大篇幅正面引用和高度评价代表性论文1的开拓性研究工作，指出“Gao等首次发现与敏感细胞明显不同的是：纳米载药系统在被耐药肿瘤细胞摄取后，快速释药，
15、导致耐药细胞内药物浓度急剧上升，进而对耐药细胞产生更强毒性”（代表性引文1）。长期从事抗肿瘤耐药研究的国际著名肿瘤学家，以色列理Fred Wyszkowski癌症研究中心主任YG Assaraf教授在Adv Drug Deliv Rev 65(2013)1716-30中作了亮点评述，指出“该研究发现胞内快速释药是合理设计克服肿瘤耐药纳米载体必须考虑的一个关键因素”。浙江大学生物纳米工程中心主任申有青教授在SKOV-3等多种肿瘤细胞系中用化疗药物伊立替康也证实了该团队的研究发现（Angew Chem Int Ed 53(2014)10949-55）。 美国Michigan大学医学与生命科学纳米技术研究所所长、SK Choi教授在专题综述Chem Rev 115(2015)3388432中大篇幅正面引用并重点介绍代表性论文1的工作，指出“Li等发现纳米载体中包载的药物DOX的释药速率与扩散速率和纳米粒的孔径成正比，可通过调节纳米载体孔径调控释药速率”（代表性引文2）。 抗癌药物纳米递送领域著名科学家，美国NIH分子影像中心主任（Theranostics主编，IF=8.766）陈小元教授在专题综述Chem Rev 117(2017)13566638中将该团队成果（代表性论文4的工作）作为重要论据进行了详细阐述
