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1、首都医科大学附属北京佑安医院 李素英一、前言多重耐药菌 (Multidrug resistant bacteria ， MDRB) 在全世界广泛流传，细菌耐药受到世界性关注。多重耐药菌的产生与流行已构成社会性危害，也是医院感染经验性治疗失败的主要因素，了解医院感染菌谱及其 MDRB 的流行及变化趋势，对指导合理使用抗菌药物具有重要意义。 2011 年 4 月 7 日的世界卫生日主题定为，抵御抗药性：今天不采取行动，明天就无药可用。全球每天有 140 万人发生耐药。由于全球贸易和旅行的发展，使耐药性生物可在数小时内传播到全世界。面对严峻的形势，为加强耐药菌的管理，有效预防和控制多重耐药菌在医院内
2、的传播，保障患者安全，近年来，卫生部采取了一系列措施推进抗菌药物临床合理应用。 2011 年 1 月又颁布了多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南，这些规范性文件的颁布，对抗菌药物临床不合理应用现象必将得到有效遏制。二、定义和概念（一）耐药细菌什么是耐药细菌？ 抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用，细菌作为一类广泛存在的生物体，也可以通过多种形式获得对抗菌药物的抵抗作用，逃避被杀灭的危险，这种抵抗作用被称为“细菌耐药” ，获得耐药能力的细菌就被称为“耐药细菌” 。（二）多重耐药菌什么是多重耐药菌 ？ 多重耐药菌 （ Multidrug-Resistant Organism ， MDRO ） 主
3、要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。（三）泛耐药（PDR）目前泛耐药菌在临床上不断被发现，什么叫泛耐药？指的是 对现有的（或可获得的）所有抗菌药物几乎都耐药，称为泛耐药。如泛耐药的鲍曼不动杆菌、泛耐药的铜绿假单胞菌和 泛耐药的结核杆菌等。（四）临床常见多重耐药菌和泛耐药细菌临床常见的多重耐药菌，球菌类包括：耐甲氧西林或耐苯唑西林的金黄色葡萄球菌 （ MRSA ） ；耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌 （MRCNS） ；耐万古霉素的金黄色葡萄球菌 （ VRSA ） ；耐万古霉素的肠球菌（VRE） ，临床上比较多见的有粪肠球菌和屎肠球菌。杆菌类包括： 产超广谱b-内酰胺酶细菌
4、（ ESBLs ）如肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌等； 染色体介导 I 型b-内酰胺酶（ AmpC ）如阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等；耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（ CRE ）如产型新德里金属-内酰胺酶 NDM-1 或产碳青霉烯酶 KPC 的肠杆菌科细菌。多重耐药的结核分枝杆菌（ MDR-TB ）。常见的泛耐药细菌， 泛耐药的鲍曼不动杆菌（ PDR-AB ） ； 泛耐药铜绿假单胞菌（ PDR-PA) ； 产型新德里金属 - 内酰胺酶细菌（ NDM-1 ）。（五）耐药菌定植什么叫耐药菌的定植？是指 微生物培养发现耐药菌，但没有感染的临床症状，称耐药菌定植。 如 MRSA 定植可以在鼻前庭、气管、
5、皮肤、开放的伤口等部位发现。（六）耐药菌感染什么是耐药菌的感染？ 指由耐药菌引起临床感染症状者，如发热，白细胞升高等。 耐药菌可引起表皮感染、亦可引起深部组织感染如肺炎；重症感染者如血液感染可致死亡。（七）耐药菌感染暴发耐药菌感染的暴发 是指在短时间内，耐药菌引起的三例或以上的医院内感染病例，且在流行病学上如时间、空间和病人间有相关性。（八）耐药菌传播耐药菌的主要传播方式，主要通过接触传播，可以从定植或感染者传播给其他人。MRSA常常定植在鼻咽部，也可以通过咳嗽打喷嚏引起的飞沫传播。三、多重耐药菌流行现状和趋势（一）细菌耐药现状由于世界各国在抗菌药物应用管理上的差异，细菌耐药在不同地区存在较大
6、差异。亚洲国家、南美各国、东欧以及部分西欧国家细菌耐药较为突出，形势也严峻；美国、加拿大等北欧国家耐药情况控制较好。（二）耐药菌的流行趋势2009 年以来被媒体称之为 “超级细菌 NDM-1” ，对除替加环素及多粘菌素外几乎所有的抗菌药物耐药。 NDM-1 为质粒介导型耐药，意味着该耐药基因很容易在菌株间传播，尤其是在接受抗菌药物治疗的患者中传播。 细菌耐药是全人类所面临的公共卫生挑战，没有哪一个国家能够幸免，只是耐药形式在不同地区有所差异。1 MRSA-中国流行MRSA在中国的流行情况。 近年来多重耐药菌流行形势严峻，已经成为医院感染的重要病原菌之一，且逐渐向社区扩散。 我国 MRSA 临床
7、分离率呈显著上升趋势（如下图表所示） 。解析：上海市 1977 1979 年 MRSA 只占 5.0% ，到了 1998 年以后上升至 60% 以上； 1999 年 1 月 1 日至 12 月 31 日，在 11 家医院共分离 14855 株细菌，甲氧西林耐药株分别占金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌的 64 和 77 。 香港大学感染及传染病中心调查，约 11.1% 的病人在医院期间成为 MRSA 携带者，已由医院向社区蔓延。2 MRSA世界流行近 30 年来，全球许多国家都有 MRSA 感染率和分离率日渐增高的报道。 前些年美国医学会杂志就刊登了一份政府调查报告，指有一种被称为 “ 超级病
8、菌 ” 的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA ）正在美国国内蔓延；每年预计有超过 9 万人严重感染这一病菌； MRSA 迅速超过乙肝和艾滋病，被列为世界三大最难解决感染性疾患第一位。 在美国仅 MRSA 感染每年将导致将近 19000 人死亡，该数目超过同期死于艾滋病的人数。美 国医院感染监控系统 (NNIS) 的统计数据显示全美 182 家医院内，引起医院感染的 MRSA 在金葡菌中所占比例在 1975 年为 2.4，以后逐年上升，到 2003 年已升高至 59.5% 。如下图表所示。在欧洲，据估计每年至少 25000 人死于五种耐药细菌导致的感染。欧洲 CDC-29 个国家传染病最新调查
9、报告， 44% 的英国医院存在高抗药性的 MRSA ，其中 MRSA 的变种于 2006 年袭击了英国国家医院，当时造成 8 人感染，其中 2 人死亡。英国健康保护署向各大医院发出预警，要求在全国范围内监控这种病原体。3 VRSA 的世界流行前些年全世界一些国家已经先后报道出现了耐万古霉素金黄色葡萄球菌的感染病例，仅 2007 年 11 月，美国就有 5 名患者被确认感染 VRSA 。耐万古霉素肠球菌（VRE）逐年增高。美国 CDC 统计 1988 到 1993 年 ICU 病房 VRE 的感染率增加了 34 倍； 2004 年报道 VRE 导致医院重症监护病房中大约三分之一的感染。多重耐药菌
10、的产生与流行已构成社会性危害，也是医院感染经验性治疗失败的主要因素，那么多重耐药菌流行现状和趋势是什么？关于“超级细菌NDM-1”的说法错误的是（）A. 所有的抗菌药物耐药B. 为质粒介导型耐药C. 该耐药基因很容易在菌株间传播D. 尤其是在接受抗菌药物治疗的患者中传播正确答案：A解析：2009年以来被媒体称之为“超级细菌 NDM-1”，对除替加环素及多粘菌素外几乎所有的抗菌药物耐药。NDM-1为质粒介导型耐药，意味着该耐药基因很容易在菌株间传播，尤其是在接受抗菌药物治疗的患者中传播。四、细菌耐药机制细菌耐药属于一种自然现象，是千百年来微生物进化的结果。细菌的抗药性是细菌进化选择的结果，抗生素
11、的滥用加剧了细菌耐药性的产生。细菌在生长繁殖过程中会产生耐药性基因的突变，在使用抗生素的选择压力下，耐药性细菌被筛选出来并优势繁殖。（一）细菌耐药分类细菌耐药分为天然耐药和后天获得性耐药。 天然耐药是固有抗药基因。 后天获得耐药：一方面是基因突变产生耐药性；另一方面是基因转移获得抗药性。基因转移在院内环境中很容易产生，是由于大量抗菌药物的使用引起的细菌高选择性的生存。（二）细菌耐药方式细菌通过以下方式产生耐药：一，产生各种酶破坏抗菌药物：如产生 NDM-1 金属酶的“泛耐药肠杆菌科细菌”，能水解-内酰胺类抗菌药物的-内酰胺酶，是细菌对-内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制；二，细菌改变自己结构，比如
12、改变作用靶位，不和抗菌药物结合，避免抗菌药物作用；三， 构建自身防御体系：关闭抗菌药物进入细菌的通道或者把已经进入细菌体内的抗菌药物排出菌体。（三）细菌耐药判定美国实验室标准委员会 (CLSI) 规定 。“金黄色葡萄球菌或所有凝固酶阴性葡萄球菌如对苯唑西林 ( 或甲氧西林 ) 耐药，则对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方剂均应报告耐药，而不考虑其体外药敏结果”。五、耐药菌产生的原因如右图所示，任何感染性疾病的发生，必须有病原体且有相当的数量和适宜的侵入门户，宿主抵抗力比较低时容易感染。感染发生以后，如果有有效的抗菌药物，感染在临床上很快被治愈，但是抗菌药物对病原体不起作用，感染
13、性疾病就出现难治性甚至导致患者死亡。滥用抗生素是产生耐药菌的根本原因！更可怕的是，抗菌药物对它不起作用，病人会因为严重感染而引起死亡。 耐药菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物 抗生素的抵抗能力，对这种病菌，人们几乎无药可用。（一）滥用抗菌药物每年全世界有50%的抗生素被滥用。正是由于药物的滥用，使病菌体迅速适应了抗生素的环境，各种超级病菌相继诞生。抗生素的滥用主要有两种形式：一是在人类疾病治疗过程中滥用抗生素；另一个问题是动物饲料添加抗生素的问题。有统计数据表明，世界上抗生素总产量的一半左右用于人类临床治疗，而另一半则用在了畜牧养殖业。卫生部历来十分重视抗菌药物临床应用管
14、理工作。通过采取一系列综合性措施，医务人员用药行为进一步规范，合理用药水平有所提高，抗菌药物不合理使用问题有所缓解。通过监督检查和监测发现，我国部分医疗机构、医务人员仍然存在错误的用药观念、用药行为和用药习惯，抗菌药物临床应用和细菌耐药的形势依然非常严峻。一份调查资料显示：中国 97% 的支气管感染（许多是由病毒引起）患者使用了抗菌药物；在初级医疗保健体系中 30% 60% 患者使用了抗菌药物。美国用于人类抗感染与农牧业应用各占 50% ，其中用于院内抗感染仅占 20% ，而社区却占了 80% ，滥用率为 20% 50% ；在农牧业中治疗性应用仅占 20% ，而预防应用却占了 80% ，滥用率
15、为 40% 80% ，每年有 4 万死亡病例是由耐药菌所致。美国每年消耗23500万剂抗生素，有20%50%是没有必要的。尽管80%的呼吸道感染是由病毒导致的，但多达75%的处方抗生素被用于治疗急性呼吸道感染。在美国，用于治疗呼吸道感染的4100万剂抗生素处方中，有2250万剂处方用于治疗不太可能具有细菌病因的感染。每年美国生产的70%的抗生素被用于食物化动物。所以世界卫生组织早就向全世界发出警告：“滥用抗生素将使人类回到没有抗生素的时代。”（二）抗菌药物不合理应用表现形式抗菌药物不合理应用表现为多种形式：没有或没有明显的临床指征；预防性用药偏高；药物剂量过大；用药疗程过长；多种联用；频繁换药；大剂量使用广谱抗生素；局部用药过多。（三）抗生素不合理使用的原因卫生部针对抗生素不合理现象多次开会进行原因分析： 一是部分医务人员抗菌药物临床合理应用能力有待提高； 二是部分药品生产经营企业营销行为不规范，用 “ 回扣 ” 或 “ 开单提成 ” 等不法手段向医院推销抗菌药物；三是公众合理使用抗菌药物意识薄弱，就医过程中主动要求开抗菌药物的现象比较普遍，同时患者自我用药过程中抗菌药物不合理应用现象也很常见；四是公立医院补偿机制不完善，财政补偿不到位， “ 以药养医 ” 问题仍然存在。（四）抗生素不合理使用的根源分析抗生素不合理使用的根源，一，从经验出发，多年的处方习惯已
