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1、*1 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 中药药复杂组杂组 份药药代动动力学与 整体药药效研究的探索 王广基 教授 中国药科大学 体 内 处 置 中药药代动力学研究可以阐明中药多组分体内处置过程、 解释中药的体内药效物质基础等问题。 药效学 药效指标 起 效 植物 化学 中药效应 组分 中药复方 药代动力学研究 中药复杂组份药代动力学研究 经典药代动力学 细胞分子 生物学的介入 中药复杂体系 药代动力学 数学模型与 动力学参数 代谢酶与 转运体 符合中医药理论 的整体动力学 中药药效物质基础研究：体内与体外的结 合，药代与药效研究的结合； 中药药代动力学研究：多组份药代动力
2、学 的整体表征； 中药药效研究：整体综合效应的表征 三者应为有机联系的整体 中药PK/PD研究的关键科学问题 整体研究设想 中药方剂的纵向深入研究中药方剂的纵向深入研究 分析分析/ /药代药代代谢组学代谢组学- -生物化学生物化学- -药效学药效学 国家自然科学基金重点项目（ 30630076 ）、面上项目（ 30572228 ）及“十一五”支撑计划中医药专项（ 2006BAI08B04-05 ）资助 报告内容 中药体内外物质组的初步探索 中药整体药效作用的代谢组学研究 中药多组份整合药代动力学研究 基于体内外物质组思想的 中药药效物质基础研究 基本假设：中药药效作用取决于进入体循 环及靶器官
3、的原形成分与代谢产物的组合 ，即体内物质组； 中药的药效物质基础研究应从单纯的中药/ 制剂成分分离筛选转向体内成分组的研究 ，并建立体内外成分组的网络关系。 脉络宁注射液体内外 物质组的初步探讨 脉络宁注射液的制剂成分组分析 动态血浆成分组分析 体外成分组与体内成分组的关联分析 脉络宁注射液的制剂成分分析 目前，脉络宁注射液中所含成分已知的仅 有绿原酸，咖啡酸等几种有机酸类成分， 难以解释其临床疗效； 对于中药制剂中所含未知成分的快速分析 ，目前尚缺乏相应的策略和技术； 我们基于高分辨LC-MS-IT-TOF技术，建 立了一种具有普适性的中药制剂/提取物中 复杂成分的快速分析鉴定方法。 u基本
4、分析思想包括： u利用TOF的精确分子量功能，预测成分的化学 式，在网络/光盘成分库中进行查寻符合的结 构式（几十个几百个不等）； u基于所有碎片离子，应用自编的（基于 Matlab平台）的共有离子搜寻软件，根据共 有离子信息对化合物进行分类与桥接； u确定共有离子化学结构，根据亚结构信息，对 数据库中所获得的候选结构进行再筛选，进而 根据碎裂规律推测化合物结构。 脉络宁注射液的制剂成分分析 脉络宁注射液的制剂成分分析 分析策略 Anal Chem,2008;80:8187-94 脉络宁注射液的制剂成分分析 LC-MS-IT-TOF技术从脉络宁中检出87种成分 脉络宁注射液的制剂成分分析 脉络
5、宁注射液成分分类 脉络宁注射液的制剂成分分析 成分类别类别个数 有机酸类类30 糖苷类类17 环烯醚萜类环烯醚萜类10 黄酮类酮类10 苯乙醇苷类类7 醌类醌类4 生物碱类类3 甾酮类酮类3 脉络宁注射液动态血浆成分分析 从血浆中共鉴 定出175种成分 ，包括60种原 形成分及115种 代谢产物，其 中一半以上成 分具有明确的 血浆移行消长 规律 脉络宁注射液动态血浆成分分析 为原形成分，为代谢产物，4h后体内可检出成分多为代谢物 脉络宁注射液血浆中原形成分的动态移行规律 脉络宁注射液动态血浆成分分析 脉络宁注射液动态血浆成分分析 脉络宁注射液血浆中代谢物的动态移行规律 体内外成分组的关联分析
6、策略 药后血浆 指纹谱 空白血浆 指纹谱 药源性 指纹谱 制剂 指纹谱 原形 成分组 代谢 产物组 制剂 成分组 代谢物归属与 确定代谢途径 不同时相 药效物质组 现正在编写相应的化学信息处理软件，包括差示谱分析 软件及代谢物与原形成分关联分析软件 脉络宁注射液体内外物质组关联分析 代谢物代谢物化学结构代谢途径 M15-Hydroxymethyl-2-furancarboxylic acid Y(5-Hydroxymethyl furaldehyde)+O M23-Methyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acidY11_C2H4_CH2 M3Oospolide?
7、M42-(1-Hydroxypropan-2-yl)-4-oxocyclopentanecarboxylic acidY7_2 H M5Glucuronic acid? M64-Hydroxybenzamidoacetic acidY3_O+Gly M72-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acidY4+2 H+O+CH2 M8 4-(Methoxycarbonyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acidY11_C2H4+O M92-(1-Formylethyl)-2-hydroxy-4-oxocy
8、clopentanecarboxylic acidY10_2 H M102,4-Bis(hydroxymethyl)-6-methylenecyclohexanecarboxylic acidY13_H2O Y代表相应的原形成分 M1 1 Vanillactic acidY9+H2O M1 2 1,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-hydroxy-7- (hydroxymethyl)cyclopenta cpyran-4-carboxylic acidY14_O+2 H M1 3 6,11-Dihydroxy-2,8-undecadienoic acid? M1 4 Homono
9、nactinic acid? M1 5 4-Hydroxy-3,5-dimethoxycinnamic acidY9+O+CH2 M1 6 1,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-hydroxy-6-methoxy-7- methylcyclopenta cpyran-4-carboxylic acidY44_Glc+CH2 M1 7 1,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1,4a-dihydroxy-7- (hydroxymethyl)cyclopenta cpyran-4-carboxylic acidY14+2 H M1 8 (2E,4E)-6,8,11-Trihy
10、droxyundeca-2,4-dienoic acid? M1 9 (E)-8,12-Dihydroxydodec-2-enoic acidY16_O+2 H M2 0 (E)-6,10,11-Trihydroxyundec-2-enoic acid? 脉络宁注射液体内外物质组关联分析 M100 Methyl 6-(hexadecahydro-2,3,5,14-tetrahydroxy-10,13-dimethyl-6-oxo- 1H-cyclopentaaphenanthren-17-yl)-2,5,6-trihydroxy-2-methylheptanoateEDS+O+O+CH2 M1
11、013,6,7,8-Tetramethoxy-3-O-glucopyranoside-4,5-heptahydroxyflavone? M1027-O-E-Feruloylloganic acidY44+Y9_H2O M10311-Cinnamoyl-20-Ac-2,3,11,14,20-pentahydroxypregn-6-oneY74_-+2 H+AC+Y4 M10410-(3,4-Dimethoxy-E-cinnamoyl) geniposidic acidY41+Y9+CH2 M1052,22-O-Diacetyl-2,3,14,20,22,25-Hexahydroxycholest
12、-7-en-6-oneEDS+2 AC M1067-FeruloylloganinY44+Y9_H2O+CH2 M1071-O-Acetyl-3,5-Di-O-feruloylquinic acidY75+2 CH2+AC M108Osmanthuside BY82_2 O M109Pregnane-3,5,6,8,11,12,14,20-octolY74+4 H_- M110 5-O-Glucuronopyranoside-3,4,7-trimethoxy-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-6-methylchroman-5-olY48+2 H+2 CH2+GA M11
13、12-(1-Hydroxyethyl)-3-hydroxy-5,7-dimethoxy-1,4-naphthoquinone +2 GAY67_-+2 GA M1124-Methoxy-5-O-acetyl scolymosideY81+CH2+O+AC M113Oleanolic acid +2 GA ?Y(Oleanolic acid)+2 GA M114Candidoside Y(Oleanolic acid)_O+2 H+2 Glc+Ara+Xyl M115 3-O-Glucopyranosyl-glucopyranosyl-glucopyranosyl- glucopyranosid
14、e-12-oleanene-3,28-diol Y(Oleanolic acid)_O+2 H+4 Glc 脉络宁注射液体内外物质组关联分析 对其中80%以上的代谢物成功地进行了代谢途径推断及与原形成分的关联分析 小 结 建立了一种具有普适性的体内外中药复杂 组份鉴定方法（脉络宁，生脉等）； 初步建立了中药体内外物质组的信息处理 技术，尝试了体内外物质组的关联研究； 如何进行体内物质组的药效评价，需要探 索新的研究思路 中药多组份整合药代动力学研究 与临床合理用药 关键难点：中药含有多个有效组份，各自有不同 的药代动力学特征，单一成分特征不能用于 表征中药的整体行为； 如何定量描述中药组份的整
15、体药代动力学特征， 是中药药代动力学研究的关键科学问题之一； 我们在2006年国家自然科学基金重点项目（ 30630076 ）中明确提出了“中药多组份整合药 代动力学”研究的创新思路。 中药多组份药时曲线拟合 药代模型拟合 各成分PK参数整合PK参数 中药多组份整合药代动力学研究 中药多组份整合药代动力学研究 TCM Identifying Multiple markers Combined analytical, PK and PD methods Developing bioanalytical method Standards: abundant content, exact PD ef
16、fects and satisfied plasma concentrations PK and PD studies PK and PD properties for each marker Integrated Models Holistic PK properties for TCM Clinical PK studies and dosage regimen design 血塞通注射液的多组份整合 药代动力学研究与临床给药方案设计 临床适应症: 脑中风, 冠 心病 药理活性: 抗凝血，抗氧 化，扩张血管，增加脑 血流量等； 给药方案: 静滴, 200- 400 mg/天 实际临床给药剂量200-1600mg/天不等， 医生多根据临床经验判断 血塞通注射液主要活性成分 （Markers）的确定 定性定量分析所含成分 药效活性筛选评价 体内外抗血小板聚集作用 血管内皮细胞保护作用 血塞通主要活性成分的定量分析 Li X Y, Wang GJ, Sun
