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1、抗心绞痛药 第22章 Antianginal drugs 药理学系 章国良 Tel: 82802725, 82802433 医学课件园 心绞痛: 冠状动脉粥样硬化性心脏病 心肌急剧的、暂时的缺血缺氧 概述 1. 劳累性(稳定型)心绞痛 2. 自发性(不稳定型)心绞痛 3. 变异性心绞痛 医学课件园 心肌供氧： 冠脉血流量 冠脉(口径)灌注压 侧枝循环 舒张时间 心肌耗氧： 心肌收缩力 心室壁张力 心率 目前尚缺乏可有效地增加氧供给的药物, 已知的抗心绞痛药主 要是通过减低心肌需氧而达到治疗目的。 药物治疗思路：冠状动脉供血供氧 or 心肌耗氧 概述 医学课件园 硝酸异山梨酯 Isosorbid
2、e Dinitrate 戊四硝酯 Pentaerithrityl Tetranitrate 单硝酸异山酯 sorbide nitrate 均为高脂溶性硝酸多元酯, -O-NO2发挥疗效的关键部分。 一、硝酸酯类 硝酸甘油，Nitroglycerin 医学课件园 硝酸甘油 Nitroglycerin 【药理作用】 1) 扩张静脉(容量血管), 降低前负荷： 心室容积,心肌壁张力前负荷心肌耗氧量 1. 降低心肌耗氧量：舒张全身静脉和动脉； 2) 舒张动脉(阻力血管)，降低后负荷： 外周阻力心脏作功后负荷心肌耗氧量 3) 低血压时: 反射性心率,心肌收缩力耗氧量 治疗量时-总耗氧量 医学课件园 (1
3、) 选择性扩张冠脉大的输送血管和侧枝血管 促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区 (若非选择性扩张冠脉小阻力血管“冠脉窃流”) 2. 改变心肌血液重分布，改善缺血区的灌注 ： 硝酸甘油 Nitroglycerin (2) 降低左室充盈压，增加心内膜供血： 回心血量左室舒张末压力, 左室肌壁张力 心内膜血管阻力 心外膜流向心内膜缺血区 医学课件园 心肌局部缺血时 主动脉 BA 输送血管 阻力血管 缺血区非缺血区 给硝酸甘油后 BA 医学课件园 进入细胞释出NO2- 加H+还原 NO与巯基反应 硝基硫醇类(S-nitrosothiols) 中间产物鸟苷酸环化 酶 cGMP生成 细胞内游离钙浓度,
4、 cGMP依赖 蛋白激酶 抑制收缩蛋白血管扩张。 硝酸甘油 Nitroglycerin 【舒张平滑肌的作用机制】 NO供体药物 (Nitric Oxide Donors ) 医学课件园 鸟苷酸环化酶 （+） GPT cGMP Ca2+ 松弛 cGMP依赖蛋白激酶 收缩蛋白 （+） 松弛 （-） NONO 多种激动剂 Ach,5HT,缓激肽等 内皮细胞 NO合酶 NO 瓜氨酸 L-精氨酸 （+） 有机硝酸酯 硝酸钠 平滑肌细胞 NO2- H+ 组织 巯基 硝基硫醇类 R.SNO R-SH 医学课件园 【体内过程】 1.舌下含服： 口腔黏膜吸收生物利用度80% (口服8%), 且可避免“首过效应”
5、； 硝酸甘油 Nitroglycerin 2.经皮肤吸收： 2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。 医学课件园 【临床应用】 硝酸甘油 Nitroglycerin 1. 防治各类心绞痛发作：首选药物 1) 速效类: 用以即时解除或缓解急性发作; 坐位含服; (卧位回心血量; 站位体位性低血压) 2) 长效类: 预防发作。 2. 充血性心力衰竭: 强心苷疗效不佳时。 医学课件园 1. 过度扩张血管： 面部潮红, 反射性心率; 脑血管扩张, 颅内压, 搏动性头痛，体 位性低血压, 晕厥；眼内血管扩张, 眼内压, 青光眼禁用。 2. 高铁血红蛋白血症： 1) NO2- 血红蛋白氧化高铁血红蛋白携氧能力下降; 2
6、) 静注亚甲蓝(美蓝)解救高铁血红蛋白还原为血红蛋白。 3) 可用于氰化物中毒时的治疗：高铁血红蛋白与氰化物结 合氰化高铁血红蛋白(毒性) 再用硫代硫酸钠除去氰基 。 【不良反应及耐受性】 硝酸甘油 Nitroglycerin 医学课件园 1）连续服用23周后 即可出现； 2）本类药物存在交叉耐受性； 3）耐受性机制： 硝酸酯类在细胞内生成NO过程中 巯基(SH基)氧化 SH基消耗, 含量减少所致 。 (研发新型NO供体药物硝基硫醇类) 4）间歇给药法: 停药12周,使耐受性消退； 长效类制剂：68小时/日无药作用间隙。 硝酸甘油 Nitroglycerin 3. 耐受性： 医学课件园 【药理
7、作用】 -受体阻断药 普萘洛尔 propranolol 1. -受体阻断作用： 1) 心肌收缩力, 心率, 血压心肌耗氧量 ； 2) 心室容积, 心室射血时间延长心肌耗氧量 总效应仍是心肌耗氧量 缓解心绞痛。 2. 改善心肌缺血区供血： 1) 心肌耗氧量 非缺血区血管阻力 血液流向 已失代偿性扩张的缺血区缺血区血流量 ； 2) 心率 心舒张期相对 心内膜区血流量 医学课件园 【临床应用】 1.对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛; 2.变异性心绞痛不宜应用： -受体阻断受体相对占优势易致冠状动脉收缩； 3.对心肌梗塞亦有效:但心肌收缩力,慎用。 4.-受体阻断药和硝酸酯类合用：选作用时间相近
8、的药物， 1）协同降低耗氧量： -受体阻断药对抗硝酸酯类所致反射性心率加快； 硝酸酯类缩小-受体阻断药所致心室容积,心室射血时间 2）但二者都可降压 过度血压下降于心绞痛不利心绞痛 -受体阻断药 propranolol 医学课件园 【不良反应及禁忌】 1.心力衰竭：负性肌力,心室壁张力 ； 2.支气管扩张症； 3.变异性心绞痛； 4.久用骤停：反跳现象； 5.慎与或禁与维拉帕米合用： -负性频率, 负性肌力。 -受体阻断药 propranolol 医学课件园 【抗心绞痛作用】 现尚不能取代硝酸甘油 钙拮抗药 calcium antagonists 1.降低心肌耗氧量： 抑制Ca2+内流心肌收缩
9、力, 心率; 血管扩张血压 心耗氧量； 2.舒张冠状血管： 扩张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管增加缺血区灌注; 但作用无选择性可引起不利的“冠脉窃流” 3.保护缺血心肌细胞: 抑制Ca2+内流 减轻心肌细胞内 “Ca2+超载”保护作用。 医学课件园 【临床应用】对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效 钙拮抗药 calcium antagonists 1. 硝苯地平： 1）对变异性心绞痛最有效，伴有高血压者尤为适用； 2）稳定型心绞痛亦有效; 3) 急性心肌梗塞:与-受体阻断药合用, 疗效相加, （反射性心率加快）; 2. 维拉帕米： 1）对变异性心绞痛: 与硝酸酯类合用 2）对稳定型心绞痛：慎与-受体阻断药合用 均可显著抑制心收缩力及心传导系统； 3）伴有心力衰竭、窦房结或房室传导障碍的心绞痛：禁用。 3. 地尔硫卓: 疗效介于上述二者之间。 医学课件园
