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1、新型抗凝药物研究展望 北京大学人民医院 李玉珍 静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、 肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第 三位的心血管疾病。 在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每 年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病 、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美 国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不 到50%。 国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡 率最重要的策略之一。 高凝状态 恶性肿瘤 妊娠和围产期 雌激素治疗 创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术 炎性肠道疾病 肾病综合征 脓毒血症 易栓症 血管壁损伤
2、 创伤或手术 静脉穿刺术 化学刺激 心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术 动脉粥样硬化症 留置导管 循环淤滞 房颤 左心室功能障碍 活动受限或瘫痪 静脉机能不全或静脉曲张 肿瘤、肥胖或妊娠造成的 静脉闭塞 维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态 ）在静脉血栓栓塞症发生中的作用 VTE发生的危险因素 手术操作破坏血管壁 手术造成血流阻断 术后限制活动引起患者静脉血流淤滞 大面积损伤造成凝血系统应激性改变 骨科大手术成人患者中VTE的发生率 凝血 因子 同义名称生理作用病理表现 纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血 酶的催化作用形成
3、纤维蛋白 严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时 间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少 凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时 间延长 组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（、 ）形成凝血酶原激活物 钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原 形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白 血液浓度降低后，凝血时间延长 易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病） 血清加速球蛋白因子转变过程的中间产物，作用同因子 前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙
4、抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友 病 血浆凝血活素成分同上缺乏时患血友病乙 斯多特拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成 血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子缺乏时患血友病丙 接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因 子作用下与某些血浆凝血因子（、）作用 形成内源性凝血酶原激活物 缺乏时凝血时间延长 纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成 各种凝血因子的生理作用及病理表现 a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原) (凝血酶) 纤维蛋白原 纤维蛋白 肝素对凝
5、血因子的抑制作用 内在凝血途径 外在凝血途径 抗凝血酶（Antithrombin,AT） 蛋白质C (Protein C ,抗凝蛋白C) u AT 由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结 构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血 因子a、a、a、a和a，与活性中心的丝氨酸 残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝 抗凝物质 抗凝药物的发展简史 Alban. Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便 1930s 1940s 1980s 1990s 2000s 普通肝素: 多个作用靶点，注射 VKAs: 多个作用靶点，口服 LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射
6、 直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射 间接Xa因子抑制剂: 双靶点，注射 直接Xa因子抑制剂 单个靶点，口服 现在 DTIs, direct thrombin inhibitors（直接凝血酶抑制剂） ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 普通肝素 1930s ATIII + Xa 静脉间接 Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂 2004 ATIII + Xa + IIa (Xa IIa) 低分子肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂 2008 30年代普通肝素进入临床
7、应用 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂 1990s 普通肝素抗凝机制 外源性凝血途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa VIIaVIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 肝素 组织因子组织因子 抗凝血酶抗凝血酶IIIIII 内源性凝血途径 11 普通肝素并非临床的最佳选择 ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 普通肝素 1930s ATIII + Xa 静脉间接 Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂 2004 ATIII + Xa + IIa
8、(Xa IIa) 低分子肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂 2008 40年代华法林进入临床 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂 1990s 华法林并非临床的最佳选择 ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 普通肝素 1930s ATIII + Xa 静脉间接 Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂 2004 ATIII + Xa + IIa (Xa IIa) 低分子肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华法林 1940s Xa 口服直接 X
9、a抑制剂 2008 80年代低分子肝素进入临床 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂 1990s 低分子肝素抗凝机制 外源性凝血途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa VIIaVIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 肝素/LMWH 组织因子组织因子 抗凝血酶抗凝血酶IIIIII 内源性凝血途径 普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性 (抗Xa：抗IIa=24:1) 低分子肝素抗凝机制 ACC
10、P7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 17 低分子肝素并非临床的最佳选择 临床急需新型、口服抗凝药物 理想抗凝药物的特点 u口服 u疗效可预测 u治疗窗宽 u固定剂量 u无需监测 u与食物、药物相互作用
11、小 新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足 新型抗凝药物的研发 外源性凝血途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa VIIaVIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 组织因子组织因子 内源性凝血途径 Xa因子理想的作用靶点 uXa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa 因子）的产生，而不会影响已经生成的 凝血酶，因此不会影响初级止血功能。 u一分子Xa因子会催化产生1000分子 的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑 制凝血酶具有更强的抗凝作用。 uXa因子作用单一（促凝和促炎）
12、， 而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎 、血小板激活等等）。从理论上讲，抑 制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以 外的不确定的多效性。 uXa因子抑制剂有更宽的治疗窗。 0 20 40 60 80 100 120 050100150200250 凝固时间 (s) 凝血酶 Xa因子 酶稀释（Enzyme dilution） McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005 Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612 80年代磺达肝癸钠发现 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
13、ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 普通肝素 1930s ATIII + Xa 静脉间接 Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂 2004 ATIII + Xa + IIa (Xa IIa) 低分子肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂 2008 2002年磺达肝癸钠进入临床 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂 1990s 磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠抗凝机制 外源性凝血途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白
14、XIIaXIIa VIIaVIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 组织因子组织因子 内源性凝血途径 戊糖 抗凝血酶III 普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性 戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性 磺达肝癸钠作用机制示意图 ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New En
15、gland Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 磺达肝癸钠 u借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子 u皮下注射 u临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9% vs. 35.3%) u无需进行凝血功能监测 u与依诺肝素相比： l 磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相 当 l 可能增加出血风险 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未 达到统计学显著性差异 在荟萃分析
16、中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008) 1.Arixtra. Summary of product characteristics 2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840. 3.Drugs 2004;64(14):1575-1596. ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 普通肝素 1930s ATIII + Xa 静脉间接 Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂 2004 ATIII + Xa + IIa (Xa IIa) 低分子肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华法
