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1、生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学BiopharmaceuticsandPharmacokinetics浙江大学药学院药物制剂研究所浙江大学药学院药物制剂研究所邱利焱邱利焱博士博士教授教授第二章口服药物的吸收内容概要：n药物的膜转运与胃肠道吸收n影响药物吸收的生理因素n影响药物吸收的物理化学因素n剂型因素对药物吸收的影响n口服药物吸收与制剂设计第一节药物的膜转运与胃肠道吸收药物的吸收:药物从给药部位进入体循环的过程。膜转运:物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现象之一。一、生物膜的结构与性质（一）生物膜的结构细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖
2、脂和胆固醇三种类型1、经典模型：Danielli与Davson（1935年）脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶2、生物膜液态镶嵌模型：Singer和Nicolson(1972年）流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白3、晶格镶嵌模型：Wallach（1975年）脂质运动呈小片的点状分布，局部解释了稳定性（二）生物膜的性质1、流动性磷脂分子的脂肪酸链不饱和程度越大，脂质的相变温度越低，流动性越大2、结构不对称性外在性蛋白质ATP酶，己糖激酶内在性蛋白质细胞色素C，受体，特异性载体3、半透性1、细胞通道转运借助其脂溶性或膜内蛋白载体作用，穿过细胞脂溶性药物及主动机制吸收药物的通道，是多数药物膜转运的主
3、要途径。2、细胞旁路通道转运小分子水溶性药物经过细胞间连接处的微孔进入体循环（三）膜转运途径二、药物转运机制定义：指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运不需要载体，膜对药物无特殊选择性不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象（一）被动转运Ficks：J=DACL=PACKCD扩散系数，A膜表面积，C膜两侧药物浓度差L膜厚度，P=DL渗透系数，J药物透过生物膜速度口服不同剂量苯酰吡酸钠片剂后的平均血浆浓度1、单纯扩散微孔0.4-0.8nm（空肠0.85nm，
4、回肠0.3-0.38nm）影响因素：药物（水溶性）分子大小，离子电荷2、膜孔转运定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜1.促进扩散（易化扩散）葡萄糖、氨基酸、甲氨蝶呤服从浓度梯度扩散原理，不消耗能量，需要载体结构特异性，饱和现象，竞争抑制现象，较单纯扩散速度快（二）载体媒介转运K+，Na+，葡萄糖，氨基酸，维生素等特点：逆浓度梯度转运；消耗机体能量；药物吸收速度与载体量有关，出现饱和现象转运速度服从米氏方程；竞争抑制现象；受代谢抑制剂的影响；药物结构特异性；部位特异性。P-糖蛋白-药物溢出泵2、主动转运（三）膜动转运定义：通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的
5、转运过程。胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体吞噬作用：摄取的物质为大分子或颗粒状物入胞作用出胞作用药物膜转运机制分类药物膜转运机制分类转运机制转运形式转运载体机体能量膜变形被动转运载体媒介转运膜动转运单纯扩散膜孔转运促进扩散主动转运胞饮作用吞噬作用无无有有无无不需要不需要不需要需要需要需要无无无无有有三胃肠道的结构与功能（一）胃-胃液（2Ld）：胃蛋白酶，盐酸（pH1-3）作用：崩解、分散、溶解食物（内表面积小，胃内滞留时间短）（二）小肠-十二指肠，空肠，回肠全长2-3m，黏膜面积达200m2，pH5-7，药物主要吸收部位吸收途径：毛细血管（主要）-血流比淋巴液快500-1000倍乳糜淋巴管通
6、透性大（三）大肠盲肠，结肠，直肠作用：吸收水分和电解质，贮存和排出粪便结肠定位给药，直肠给药胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收部位pH长度（cm）表面积转运时间胃14小0.53h十二指肠462030较大6s空肠67150250很大1.57h回肠6.57.5200350很大盲肠右结肠5.57.590150较小1480h左结肠直肠6.17.5第二节影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素（一）胃肠液的成分与性质（二）胃排空和胃空速率（三）肠内运行（四）食物的影响（五）胃肠道代谢作用的影响二、循环系统因素三、疾病因素（一）胃肠液的成分和性质1pH1）胃液1.52.5L，pH1.04.0影响胃液p
7、H的因素：食物：空腹0.91.5，食后3.05.0疾病：溃疡pH降低无酸或低酸症pH升高药物：组胺，乙酰胆碱，毛果芸香碱，阿托品，阿司匹林，氢氧化铝一、消化系统因素2）小肠pH47.5胰液：200800mld，含高浓度碳酸氢根，pH7.6-8.2小肠液：13L，pH7.6十二指肠46，空肠67回肠6.57.53）大肠pH5.57.5pH影响药物的吸收（单纯扩散）及活性2胆盐，酶等物质影响药物吸收和活性胆盐：表面活性，增加难溶性药物的吸收速度和程度形成难溶性盐降低吸收新霉素酶：胰酶，分解多肽和蛋白质，N-乙酰化药物脱酰基酯酶，青霉素酯水解粘蛋白：与抗胆碱药，季铵盐结合3.胃肠道粘膜表面粘性多糖蛋
8、白质复合物不流动水层（二）胃排空胃排空：胃内容物从胃幽门部排至小肠上部胃排空速度：单位时间内胃内容物的排出量影响药物吸收和作用时间：胃中吸收的药物小肠部位以被动扩散吸收的药物小肠部位以主动转运吸收的药物影响胃排空的因素：胃内容物体积：内容物促进胃排空胃内容物粘度、渗透压食物理化性质：稀、软食物容易排空食物组成：糖、蛋白质、脂肪药物其它：体位，情绪（三）肠内运动小肠：分节运动，蠕动运动，黏膜与绒毛运动作用：促进药物崩解，混合，溶解，与黏膜表面接触，吸收影响因素：肠的部位药物生理因素病理因素（四）食物的影响影响胃肠道运动调节胆汁分泌与药物发生相互作用（五）胃肠道代谢作用的影响酶的作用改变药物吸收速
9、度和吸收量口服灰黄霉素1g后不同食物对血浆浓度的影响（一）胃肠道血流速度和血流量1、血流速度药物的透膜作用血流速度被动转运药物的吸收属于血流速度限速2、血流量胃吸收的药物影响明显二、循环系统因素药物进入体循环前降解或失活肝首过效应：n在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活n肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。(二）首过代谢（首过效应）1、淋巴液流速比血液慢，血流的1500110002、淋巴管没有基膜，有利于大分子药物的吸收3、避免药物的肝首过效应4、淋巴靶向药物（三）淋巴系统转运三、疾病因素胃液pH改变肠道运行速度的改变胃排空速度第
10、三节影响药物吸收的物理化学因素一脂溶性和解离度消化道上皮细胞膜是药物被动扩散吸收的屏障解离状态吸收油水分配系数pH-分配假说（一）pHHenderson-Hasselbalch方程：酸性药物：pKa-pH=lg（CuCi）碱性药物：pKa-pH=lg（CiCu）1胃（pH1.0-3.0）（1）弱酸性药物不解离，吸收好（2）强酸性药物（pKa1）吸收差（3）碱性药物，不吸收2小肠（pH5-7）弱酸性药物pKa3.0吸收好弱碱性药物pKa7.8（二）油-水分配系数1、脂溶性胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。评价药物脂溶性大小的参数是油水分配系数（KowP）。针对单纯扩散的药物2
11、、分子量二溶出速度n难溶性药物或溶出速度很慢的药物，溶出过程是吸收的限速过程n溶出速率：一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。dCdt=DSh（Cs-C）=kS（Cs-C）=kSCsD溶解药物的扩散系数，S固体药物表面积，h扩散层厚度，Cs药物溶解度，C溶液中药物浓度，k=Dh溶出速度常数n影响溶出速度的因素：1.粒径大小2.溶解度3.粘度和温度（一）Noyes-Whitney扩散溶解理论1）与pH有关在胃中弱碱性药物的溶出速率最大。2）制成盐弱酸性药物碱金属盐弱碱性药物强酸盐3）固体分散体1、溶解度（二）影响溶出的药物理化性质S（表面积）=6dWDd药物粉末颗粒的平均直径，D药物密度，W药物
12、重量粒子直径减小，表面积增大，溶出速度增大，吸收速度增加，吸收量上升临界粒径：一组不同粒径药物颗粒的药时曲线与服用水溶液所得的药时曲线相比，曲线相似的一组中最大的粒径。大于临界粒径药物颗粒会显著影响血药浓度。（二）粒子大小（三）多晶型结晶型：稳定型，亚稳定型无定型晶型转变：加热，粉碎，表面活性剂等氢化泼尼松异丁基乙酯的吸收速率氢化泼尼松异丁基乙酯的吸收速率结晶型吸收速率mghcm2无水物1.8410-3一乙醇化物8.7010-3半丙酮化物2.2010-3（四）溶剂化物：药物带有溶媒构成结晶溶解速度：水合物无水物有机溶媒化物1.pH：青霉素2.酶防止方法：药物衍生物和前体药物（氨苄青霉素，红霉素
13、丙酸酯）加入抑制剂三药物在胃肠道中的稳定性第四节剂型因素对药物吸收的影响一固体制剂的崩解与溶出（一）崩解试验崩解：固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。仪器：升降式崩解仪普通片：15min全部崩解薄膜衣：30min糖衣片：1h肠衣片：2h（盐酸溶液）不得裂缝、崩解、软化1h全部崩解（pH6.8磷酸缓冲溶液）胶囊剂：30min全部崩解软胶囊剂：1h溶出度：固体制剂中药物在规定的介质中溶出的速度和程度。1溶出度的测定测定方法：转篮法(第一法)，桨法(第二法)小杯法（第三法）容器：圆底烧杯，1000ml，250ml转速：50-200rmin（第一法，第二法）25-100rmin（第三法）释
14、放介质：人工胃液（0.1molL盐酸溶液）人工肠液（pH6.8的磷酸缓冲溶液）蒸馏水，表面活性剂，有机溶剂900ml100-250ml温度：370.5（二）溶出试验2溶出度参数：目的：由体外实验归结出若干参数，描述药物在体外溶出或释放的规律以体外若干参数为指标，比较不同原料、处方、工艺过程、剂型对制剂质量的影响的关系寻找能与体内参数相关的体外参数，作为规定制剂质量的控制标准累积溶出百分率累积溶出百分率-时间曲线常用以下作图或时间曲线常用以下作图或拟合方程寻求特性参数的方法：拟合方程寻求特性参数的方法：（1）单指数模型（2）Higuchi方程（3）Ritger-Peppas模型（4）溶出曲线比较
15、（1）单指数模型：y=y（1-e-kt）lg（y-y）=lgy-kt2.303y为t时间累积溶出百分率y为药物溶出最大量，接近100半对数纸lg（y-y）-t作图得到一直线，从斜率(k2.303)求k（2）Higuchi方程均一性骨架型固体制剂Q=D（2A-Cs）Cst12D药物在渗透液中的扩散系数，A单位体积骨架中的药物含量，Cs药物在骨架制剂中的溶解度非均一性骨架型固体制剂Q=D（2A-Cs）Cst12为毛细管系统的曲折性因素3，为骨架孔隙率公式简化Q=KHt12Q-t12作图，求KH(Higuchi系数）（3）Ritger-Peppas模型MtM=ktnn为释放参数表示释放机制与制剂骨架
16、的形状有关圆柱形制剂，0.45混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片（一）液体制剂1溶液剂吸收快而完全，生物利用度高影响溶液中药物吸收的因素：溶液的黏度：药物扩散速度，滞留时间渗透压络合物的形成：高分子胶团内容物的增溶作用非水溶剂：油2乳剂影响吸收的主要因素：药物从油相向水相的分配3混悬剂水性混悬剂：药物的溶出速度，油水分配系数，胃肠道中的分散性溶出速度：药物溶解度、颗粒大小、晶型、附加剂、分散溶媒种类、黏度、各组分间相互作用（二）固体制剂1散剂：不经崩解和分散过程2胶囊剂：药物颗粒未受到冲压或熔化影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、各组分间的相互作用胶囊壳：10-20min延缓，但相对湿度80%条件下，释放延缓3片剂剂型因素：药物理化性质，辅料，工艺过程（压力，包衣）三制剂处方对药物吸收的影响（一）辅料的影响1.粘合剂粘度增大，胃排空速度减慢溶出
