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1、1 1 cGMPcGMP标准下实验室系统标准下实验室系统 达标培训达标培训 2 2 内容目录内容目录 系统适用性试验 标准品及工作标准品的管理 超限结果的调查(OOS) 药品稳定性研究(包括长期、 加速、 破坏性) 分析仪器的内部校验 分析仪器的验证 分析方法的验证 FDA/EMEA现场检查的准备及应对 中国企业应对FDA/EMEA检查的经验交流 3 3 系统适用性试验系统适用性试验 2005-092005-09 4 4 引用法规引用法规 各国药典要求：USP/EP/BP/JP/CP FDA、欧美客户审计检查色谱记录必查内容 实验室检查易出问题的地方 最易被国内企业忽视的问题 5 5 系统适用
2、性试验概念系统适用性试验概念 GC和HPLC完整分析的一部分； 确认色谱系统的分离度和重现性； 是用规定的对照溶液或测试溶液对仪器进行试验 和调整，应达到方法规定的要求；或规定状态下 的色谱柱的最小理论塔板数N 、分离度R 、拖尾 因子、及相对标准偏差RSD符合要求。 其评价的是检测中仪器、电信号、分析操作及样 品等方面的综合特性。 6 6 目的及使用范围目的及使用范围 色谱：主要是GC和HPLC 其评价的是检测中仪器、电信号、分析操作及样 品等方面的综合特性。 针对色谱特点：漂移、影响因素多。 7 7 评价参数评价参数 理论塔板数N 以被分析物主峰或规定的色谱峰计算柱效，以确 定色谱峰的尖锐
3、程度，尤其在痕量组分测定中尤 为重要。 8 8 理论塔板数（N） ( dP10 N5万 ) ( dP5 N10万 ) dP柱填料的颗 粒直径 tR-保留时间 W1/2半峰宽 9 9 分离度分离度R R 分离度是评价相邻峰分离程度，或内标峰与主峰 的分离程度，便于定量分析时确定测定结果的准 确性。 1010 分离度（分离度（R1.5R1.5） tR2相邻两峰中后一峰 的保留时间 tR1相邻两峰中前一峰 的保留时间 W1及W2为此相邻两 峰的峰宽 1111 拖尾因子拖尾因子 拖尾因子是评价色谱的对称性，便于保证峰积 分时的测量精度，尤其采用峰高法计算含量时。 1212 拖尾因子拖尾因子 T=W0.
4、05h/2dl W0.05峰高处的峰宽 dl为峰极大至前言之间 的距离 峰高定量时,T应在 0.951.05之间 dl W0.05h 1313 相对标准偏差相对标准偏差RSDRSD 标准连续进样至少次或次，计算峰面积的重 复程度。 USP和EP要求：当规定的RSD2.0%时，标准溶 液需要重复进样次；当规定的RSD2.0%时， 标准溶液需要重复进样次，如残留溶剂测定， RSD15%。 1414 系统适用性试验的要求系统适用性试验的要求 在各品种项下对系统适用性试验有明确要求的， 测定结果应满足该方法或药典各品种项下的规定 。 在各品种项下对系统适用性试验未有明确要求的 ，测定结果应满足该方法或
5、药典版本通则的要求 。如R1.5，RSD不大于2.0%。 1515 USPUSP的要求的要求 调节操作条件以满足系统适用性要求是允许的； 除非在专题中特别说明，系统适用性参数以待测组分测定；为了评价 系统的精密度，需要在进样前、进样中(以一定的时间间隔)、进样后 进适当的控制样品评价； 评价的样品：标准溶液或已知含量的样品； 如仪器或关键试剂有明显改变，在进样前应先进行系统适用性试验； No sample analysis is acceptable unless the requirements of system suitability have been met. sample anal
6、yses obtained while the system fails requirements are unacceptable. 1616 原则原则 使用GC和HPLC进行含量分析，分析者首先应完成方法规定的系统适 用性试验；只有确信系统适用性试验满足方法规定的要求后，才能进 行样品的分析检验。 No sample analysis is acceptable unless the requirements of system suitability have been met. 除非系统适用性试验满足要求，否则样品分析无效。 Sample analyses obtained while
7、 the system fails requirements are unacceptable. 系统适用性试验失败，样品分析结果是不能接受的。 1717 USPUSP要求要求 除了在样品分析前进行系统适用性试验外，在进 样中间、样品分析完成后，要进行系统精密度评 价。 参考处理办法：SOP定义，如首5-中-2-末1。 间隔：3-4批(6-8次进样)或3个小时(参考)。 计算RSD以评价：首5-中7-+2-末1。 RSD2.0%(含量测定)。 1818 色谱条件的调节要求色谱条件的调节要求(1)(1) 除非药典或方法中有明确要求，HPLC色谱条件如色谱柱 柱长、内径、流动相、流速、柱温、进样量
8、、检测器的灵 敏度；GC的色谱柱长度、内径、载体牌号内径、粒度内 径、固定液涂布浓度、载气流速、柱温、进样量、检测器 的灵敏度等均可适当调整，以满足系统适用性试验的要求 。(CP) HPLC的固定相种类、 流动相组分、 检测器类型及波长； GC的检测器类型、固定液品种及特殊的色谱柱材料，均 不得任意改变。(CP) 1919 色谱条件的调节要求色谱条件的调节要求( () ) USP:流动相比例可以调整，色谱柱长度、 内径、 粒度、 进样量不得改变。 以上可改变的色谱条件，其变动幅度，除非有特殊要求， 可参照EP4规定的变动幅度适当变化。 但，变动要考虑接受程度。 2020 483483表关于系统适用性试验表关于系统适用性试验 首次5张图谱不连续 图谱时间不连续 系统适用性试验 没进行或进行不充分 对策： SOP中有详细规定 有记录 图谱有计算
