GMP_质量管理

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1、 第一章 总 则 第一条 为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法 、中华人民共和国药品管理法实施条例，制定本规范。 第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质 量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全 部活动。 第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控 制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污 染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用 途和注册要求的药品。 第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺 骗行为。 1、阐述了本规范的立法依据，管理目标、及诚信执行本规范的

2、理念和原则 。 2、增加了药品质量体系的概念，强调了药品质量应从药品的研发、技术转 移、药品制造及临床使用全过程的管理理念。 3、质量管理体系（QMS):在ISO9001：2005中包括管理职责（质量方针 、质量目标） 、资源管理（资金、人力资源、共用系统） 、测量分析 改进、产品质量实现（GMP) 4 、检验是不可靠，盲目相信检测是很危险的看法。企业应该建立质量管 理体系，形成文件，加以实施和保持，并持续改进其有效性。而不是去 简单的符合GMP。 5、公司由总的质量目标，各个部门设计自己的目标，分别承担公司总目标 的分解，形式和公司的一致，只不过是更详细。 第二章 质量管理 第一节 原则 第

3、五条 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标 ，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求， 系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的 全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。 1 、药品质量体系通过制定质量方针、质量目标和质量计 划，使该体系的各级组织、人员明确各自的质量异物和承 诺，并通过计划的落实衡量质量目标的完成，实现企业的 质量方针 。 2 、 质量目标的制定、 实施和完成通过以下措施： a 、最高层领导应确保制定和实施与质量方针相符的质 量目标 b 、企业的各个部门和员工应确保目标实施 c 、 各级部门的资源和培训的落实 d、 建立目标完成情况的工作目标

4、，并进行监督和考核 、定期检查完成情况、对结果进行评估并保持体系的动态 持续改进 ） 第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标， 不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各 自的责任。 1 、建立和实施质量目标是企业管理者的根本职责，管理者 的领导作用、承诺、积极参与对体系的建立和保持必不可少 2 、 质量管理职责不仅包括企业的内部管理者，还应包括 企业的供应商、 承包商、 经销商等相关方） 第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设 施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。 第二节 质量保证 第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建 立质量保证系统，同

5、时建立完整的文件体系，以保证系统 有效运行。 企业应该以完整的文件形式明确规定质量保证系统的 组成及运行，应该按照法规和规范的要求涵盖验证第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保 证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行 。 应该按照规范和法规的要求涵盖物料、生产、检验、 放行和发放销售的所有的环节，并定期审计评估质量保证 体系的有效性和适用性。 第九条 质量保证系统应当确保： （一）药品的设计与研发体现本规范的要求； （二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求； （三）管理职责明确； （四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误； （五）中间产品得到有效控制； （

6、六）确认、验证的实施； （七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核； （八）每批产品经质量受权人批准后方可放行； （九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施 ； （十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性 。 第二节 质量保证 质量管理体系 第十条：药品生产质量管理的基本要求： （一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出 符合要求的产品； （二）生产工艺及其重大变更均经过验证； （三）配备所需的资源，至少包括： 1. 具有适当的资质并经培训合格的人员； 2. 足够的厂房和空间； 3. 适用的设备和维修保障； 4. 正确的原辅料、包装材

7、料和标签； 5. 经批准的工艺规程和操作规程； 6. 适当的贮运条件。 第二节 质量保证 （四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程； （五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作； （六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录； （七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史 ，并妥善保存、便于查阅； （八）降低药品发运过程中的质量风险； （九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运 销售的产品； （十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施 ，防止类似质量缺陷再次发生。 1 、企业应该配备足够的并经过培训的人员、适当的设施 和设备、正确的物料、清晰明确的操作规程和适

8、当的储运 条件 2 、企业所用的关键设施、设备和生产工艺及其重大的变 更都要按照规定的程序并进行确认和检查。 3 、企业应该建立偏差处理、投诉处理等系统，调查导致 偏差和质量缺陷的根本原因并制定有效的预防措施。建立 药品召回系统，可召回任何一批发放销售的药品。 质量保证的概念 为确保产品符合预定质量要求而采取的所有计 划与活动的总和；同时也是贯彻质量方针系统活动 的总和。 制药企业的质量保证体系建设 组织机构 质量方针与手册 硬件资源 文件体系 质量保证体系运行手段 产品质量监控系统 产品年度回顾及趋势分析 偏差管理系统 纠正措施和预防措施系统（CAPA） 风险管理系统 变更管理系统 验证及验

9、证状态维持 审计 2010版GMP对质量保证手段的加强 98版 08年检查条款 2010版 审计 审计 审计 验证 验证 验证状态维持 偏差 偏差 监控 变更、CAPA、年度回顾 风险管理 产品质量监控系统 产品质量监控体系是指制药企业应规划和执 行工艺性能和产品质量监控体系以确保控制状态 得到了维持。 质量监控系统 客户投诉处理系统回顾 物料管理 调查 变更控制 产品开发 验证 培训 质量参与 审计 供应商控制 实验室控制 产品稳定性管理 监控方式 现场监控 重点监控 巡检 电子监控 记录监控 新版增加批生产记录受控发放 原始记录受控 电子记录 非原始记录控制弱化 产品年度回顾及趋势分析 运

10、用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据进 行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果 、稳定性实验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体 系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报 告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可 控，并发现产品生产系统的改进的机会，指定预防措施， 不断提高产品质量。 年度产品回顾的步骤 年度产品回顾计划制定 信息收集与报告编制 报告审批 报告分发 CAPA实施与跟踪 偏差管理系统 偏差：是对于各种规定性文件(包括SOP、方法、规格标 准、 方案、批记录或其它正式文件)的计划外的偏离，也 指各说明、 工艺、工艺标准或正常情况(如临界状态)的

11、偏 离。 偏差管理：生产、检验过程中出现或怀疑存在可能会影响 产品质量的偏差时的处理程序。 变更控制系统 为改进之目的而提出的对药品生产和管理全 过程的某项内容的变化。 变更控制的范围 适用于注册批准产品生产后的任一变更 适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作 活动 变更的分类 计划性变更 临时性变更 仅对一段时间或若干批次有效 按计划变更执行 非计划性变更 按偏差处理 属永久性变更按计划性变更执行 变更的级别 O级变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试 车的微小变更。（次要变更） 1级变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更 。（重要变更） 2级变更：与注册法规相关的变更。（重大变更 ）

12、 变更原则 未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条 件等进行变更 变更的申请的批准/不批准 相关部门的审核 对支持性的记录和数据的评价和审核 对产品风险的评价及处理 药事法规 产品稳定性考察 变更流程 提出变更申请-由部门主管或负责人提出 变更拟定开始日期 受影响的产品 变更性质(阶段性/永久性) 当前状态 变更描述 风险评估以及相关的预防措施 变更流程 变更申请的评估 变更的分类(重大变更、主要变更、次要变更) 内部评估小组进行评估 评估变更可能影响的方面 市场 注册 验证状态 稳定性实验 变更流程 变更申请的批准 期望得到的数据 期望的接受标准 是否同意该变更 签字确认 在该阶段表明变

13、更申请已经得到批准,可以开 始进行试制以及其它证明该变更可行的活动,但并不 意味着变更得到了批准。 变更流程 变更实施 验证 稳定性研究 计算机系统 质量标准(原辅料,中间品,成品与包装材料) 标准操作规程 纠正措施和预防措施体系(CAPA) A商家的玻璃门被撞破了： 于是，A商家把撞破了的地方换了一块玻璃 。纠正 A商家为了不再发生，在新的玻璃上用白笔 画了个眼睛。纠正措施 对面的B商家看到了，也在自己的玻璃上用 白笔写上当心玻璃。预防措施 纠正措施和预防措施体系(CAPA) 纠正措施（corrective action）是为消除已发现的不符合的原 因所采取的措施；其目的为消除造成事件、事故

14、和不符合事实 的真正原因所采取的措施，通过该措施的实施，可防止同类事 件、事故和不符合的再次发生。 被动，就事论事怕再出事 预防措施（preventive action）与纠正措施不同，是针对潜在 不符合的原因所采取的措施，这时尚未造成事件、事故或不符 合，但按现在的发展趋势，可能会造成事件、事故或不符合。 与纠正措施的相同点都是针对原因所采取的措施。 主动，没事找事怕出事 风险管理 来源 研发阶段 转移阶段 生产阶段 偏差 变更 验证 年度回顾（趋势） 风险管理定性分级 定性分析风险因素 严重性发生率检测性 高不期望事件影 响严重 经常发生工艺失败总是 检测不到 中不期望事件影 响中等 周期

15、性发生控制手段可以 检测工艺失败 低不期望事件影 响低 很少发生工艺失败可以 明显并轻易检 测 风险降低 风险降低是为了缓和或避免质量风险而采取的行动 ，包括缓减危害的严重性和发生的可能性。 提高风险检测能力也可作为风险降低策略中的一个 部分。 风险接受 试图消除所有的风险是不太现实的。 对工艺进行分析以后，应该决定是接受风险或者考虑改变 工艺并继续分析改变后的工艺以进一步降低风险。 如果风险水平不可接受，则应该采取行动降低风险水平。 推荐的行动：如果风险水平可以接受，则可以结束评估。 如果不可接受，则 改进工艺，把风险降低到可以接受的水平 提高发现缺陷的方法 采用新的工艺 验证与验证状态维持 第一百四十六条企业应确定需要进行的确认或验证工作， 以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证 的范围和程度应经过风险评估来确定。 第一百四十七条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经 过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和 检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态 。 设备验证 URS FDS DQ FAT IQSAT OQ PQ 用户要求（User Requirement Spec