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1、非典型病原体感染对临床初始经验治疗带来的挑战肺炎链球菌是CAP主要致病菌之一l据1966-1995年122篇英文文献荟萃分析，CAP病原体中肺炎链球菌占65%l10个国家26篇研究5961例住院CAP中肺炎链球菌占28%l近30年间北美l5篇研究显示l住院CAP中肺炎链球菌占20%60%l门诊CAP痰培养肺炎链球菌占9%22%lICU的重症CAP肺炎链球菌仍占13左右l“病原体未明”的CAP，仍以肺炎链球菌最为常见l中国2005年CAP病原流调，肺炎链球菌为10.3%，是我国成人CAP的主要病原菌1.何礼贤陈雪华.中国实用内科杂志.200727(20):110-113非典型病原体在CAP中已具
2、有重要地位文献来源肺炎支原体肺炎衣原体香港(1992)3.3%5.6%英文文献荟萃(1995)合计12%欧洲、北美(1998.2001.2005)2%16.4%3%10.5%韩国(2002)8.6%12.3%中国(2006)20.7%6.6%亚洲7国家(2008)17.1%13.7%3.刘又宁等.中华结核和呼吸杂志200629(1):3-8.4.ReimerLGetal.ClinInfectDis199826(3):7422748.5.JokinenCetal.ClinInfectDis200132(8):114121154.6.GutierrezFetal.EurJClinMicrobiol
3、InfectDis200524(6):3772383.7.ChanCHetal.Chest1992101(2):442-446.8.LeeSJetal.JpnJInfectDis200255(5):157-159.非典型病原体的发现历史Nocard和Roux首先分离出支原体189819371944196119651976198319861989199920052007Dienes发现其致病作用Eaton最早发现肺炎支原体确定其主要导致人呼吸道感染，称为肺炎支原体1965年从结膜和1983年从咽部分离出菌株TW-183T和AR-39，最开始命名为TWAR1986年认识到其为一种呼吸系统病原体，1
4、989年正式命名肺炎衣原体1976年，美国费城退伍军人会议中超过200人发生肺炎，首次发现致病原肺炎军团菌1968年报道首次分离出耐大环内酯肺炎支原体1999年日本首次发现耐红霉素肺炎支原体2005年中国首次发现耐红霉素肺炎支原体2007年法国出现肺炎支原体耐药株非典型病原体的生物学特点ll肺炎支原体肺炎支原体ll大小为大小为125300nm125300nm，外层为细胞膜，含胆固醇，外层为细胞膜，含胆固醇ll无细胞壁，故呈球形、分支状或颗粒状等多形态无细胞壁，故呈球形、分支状或颗粒状等多形态ll主要以分裂方式繁殖，主要以分裂方式繁殖，16h16h分裂一代分裂一代ll绝对需氧绝对需氧ll对干扰蛋
5、白合成及作用于胆固醇的抗菌药物敏感对干扰蛋白合成及作用于胆固醇的抗菌药物敏感(大环内酯类大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类、四环素类、氟喹诺酮类)ll对干扰细胞壁合成的抗生素耐药对干扰细胞壁合成的抗生素耐药(-内酰胺类、糖肽类、磺胺内酰胺类、糖肽类、磺胺类类)ll肺炎衣原体肺炎衣原体ll专性细胞内生存的细菌专性细胞内生存的细菌ll平均直径为平均直径为0.380.38mm，在，在电镜电镜电镜电镜下下典型者呈梨形典型者呈梨形ll可以在巨噬可以在巨噬细细细细胞内繁殖胞内繁殖(如下如下图图图图所所示示)ll嗜肺军团菌嗜肺军团菌ll0.51.00.51.0m2.05.0m2.05.0mmll有端生或有端生
6、或侧侧侧侧生鞭毛和菌毛，无芽生鞭毛和菌毛，无芽孢孢孢孢，有微，有微荚荚荚荚膜膜ll专专专专性需氧性需氧ll产产产产生吞噬生吞噬细细细细胞活化抑制因子，能抑制吞噬体与溶胞活化抑制因子，能抑制吞噬体与溶酶酶体融合体融合ll磷酸磷酸酶酶、核酸、核酸酶酶、细细细细胞毒素胞毒素ll细细细细胞内生胞内生长长长长繁殖繁殖导导导导致致细细细细胞的死亡胞的死亡在社区获得性呼吸道感染中的致病情况？对全身各系统的影响？非典型病原体重要性非典型病原体引起急性呼吸道感染的发病机制上皮细胞损伤，微绒毛运动变慢炎症细胞浸润，脓性渗出，细支气管壁肥厚、管腔变小肺清除功能减弱，长期持久咳嗽导致上、下呼吸道的急性感染，包括咽炎、
7、鼻窦炎、气管炎，以及社区获得性肺炎肺炎支原体导致肺泡上皮的急性损害，伴水肿液和纤维素的渗出嗜肺军团菌在肺泡巨噬细胞内生长繁殖，破坏细胞而释放吞噬细胞的裂解引起细胞外组织的广泛损伤CAP中非典型病原体检出率明显升高非典型病原体培养困难孵育时间长（4周）血清学检查和分子检测方法的发展应用早期临床诊断困难非典型病原体检出率明显升高1997年荟萃分析报道CAP中非典型致病体占12%2007年研究显示全球CAP中非典型致病体均20%非典型病原体在CAP中呈上升趋势趋势CAP中非典型病原体所占比例逐年升高香港8.9%中非12%美国5-20%芬兰22%韩国20.9%西班牙18.1%中国中国27.3%27.3
8、%亚洲7国30.8%全球CAP中非典型病原体广泛存在全球美国、加拿大欧洲拉丁美洲亚洲、非洲CAP总人数43373302501331203非典型病原体人数9757241407140非典型病原体发生率2222282120肺炎支原体12%11%15%13%12%肺炎衣原体7876%5嗜肺军团菌5493%6%1.AmJRespirCritCareMed2007175:1086-1093亚太地区CAP中非典型病原体调查l亚洲12个中心1756CAP患者l获得1374例患者双份血清l非典型病原体:23.5%CAP病例l肺炎支原体:12.2%l肺炎衣原体:4.7%l嗜肺军团菌:6.6%l亚洲CAP患者中非典
9、型病原体高2.NgeowYFetal.IntJInfectDis.20059:144-53国内CAP常见致病原构成(610例)（共入组665例病人，其中完成非典型致病原检测的为610例，故CAP致病原谱分析在610例样本中计算）3.刘又宁，陈民钧等中华结核和呼吸杂志2006年1月第29卷第I期，3-8非典型病原体在AECOPD中占重要地位非典型病原体占5%10%主要为肺炎支原体和肺炎衣原体，其次为军团菌COPD急性加重患者中多达14%与支原体感染有关5.0%8.9%与肺炎衣原体感染有关国内有报道称，COPD急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为37.8%，明显高于稳定期及国外报道的急性感染率各种病
10、原体(包括细菌、非典型病原体、病毒)所致的呼吸道感染是AECOPD的重要原因4.HoussetBetal.InterJAntimicrobialAgents.200729(suppl1):s11-s16.4.HoussetBetal.InterJAntimicrobialAgents.200729(suppl1):s11-s16.非典型病原体导致AECOPD的机制肺炎支原体产生脂蛋白激活相应受体增加黏蛋白分泌引出急性加重的症状增加IL-1的分泌减少其抗炎物质的分泌使急性加重的症状表现出来(1)急性肺炎衣原体感染是COPD急性加重期的重要影响因素，与COPD稳定期无显著相关性(2)慢性肺炎衣原体
11、感染是COPD急性加重期和稳定期的重要影响因素，可能参与COPD的发病机制及病理过程AECOPD肺炎衣原体5.5.RuppJKotheHMuellerAetal.RuppJKotheHMuellerAetal.ImbalancedsecretionofIL-1betaandIL-1RAinChlamydiaImbalancedsecretionofIL-1betaandIL-1RAinChlamydiapneumoniaepneumoniae-infectedmononuclearcellsfromCOPDpatients.infectedmononuclearcellsfromCOPDpat
12、ients.EurEurRespirRespirJ2003J200322:274279.22:274279.非典型病原体加重哮喘症状直接损伤气道上皮细胞，破坏黏膜屏障利于外源性抗原与刺激性配体结合机体总IgE（包括特异性IgE）水平升高及T淋巴细胞亚群比例失衡肺炎支原体和衣原体过速发或迟发型变态反应诱导抗体及细胞因子等参与哮喘致病机制诱发气道高反应性感染性炎症气道变态反应性炎症加重哮喘症状6.Blasi6.BlasiF.Atypicalpathogensandrespiratorytractinfections.F.Atypicalpathogensandrespiratorytractinf
13、ections.EurEurRespirRespirJ200424:J200424:171-181.171-181.肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素7.LAKuoCC.NatRevMicrobiol.20042(1):23-32.肺炎衣原体可在肺泡巨噬细胞内存活随细胞循环进入动脉血管内导致慢性炎症反应，促使动脉粥样硬化的发生非典型病原体可导致其他肺外病变迟发性超敏反应神经症状(脑膜炎、脑炎)心血管症状(心肌炎、心包炎)消化道症状(恶心、呕吐)皮疹肺炎支原体与人体角蛋白、肌凝蛋白和其他组织蛋白存在同源性军团菌肺部感染后合成毒素、酶逆行经支气管、淋巴管及血液播散到其他部位毒血症初始经验治疗是否覆
14、盖非典型病原体？在非典型病原体发病率逐渐上升的情况下CAP初始经验治疗是否覆盖非典型病原体研究l2007年一项全球前瞻性研究收集了2个国际综合数据库CAP患者数据lLouisville大学感染性疾病数据库l1996-2004年，4337例lCAPO（社区获得性肺炎组织）l2001-2006年，2878例l对非典型病原体的检出率和初始治疗覆盖非典型病原体的疗效进行了分析1.ArnoldFWetalAJRCCM2007175:1086-931.ArnoldFWetalAJRCCM2007175:1086-93治疗时若不覆盖非典型病原体，后果严重时间时间(天天)住院时间住院时间获得临床稳定用时间获得
15、临床稳定用时间P64mgLl9株2063位点A突变为Gl2株2064位点A突变为Gl12株均有II区C转换为T785l1株未发生基因突变lSuzukietal.2006Morozumietal.2008l2001-2006年，支原体耐大环内酯10-33%l均有V区23SrRNA基因突变l自2000年开始由于大环内酯使用量增加导致抗生素选择压力加大，肺炎支原体对大环内酯耐药率增加耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况日本10FEMS10FEMSMicrobiolMicrobiolRev32(2008)956973Rev32(2008)956973日本肺炎支原体耐药逐年增加11.MorozumiMet
16、al.AntimicrobAgentsChemother200852(1):348-350.2002-2006年间，日本3678名儿科CAP患者中分离的380株肺炎支原体的耐药情况lPereyreetal.2007l已证实耐大环内酯肺炎支原体23SrRNAV区存在基因突变l体外研究表明23SrRNA其他区或核糖体蛋白的L4和L22有潜在突变位点，并且最终能够在临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点(Pereyreetal.2004).耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况法国10FEMS10FEMSMicrobiolMicrobiolRev32(2008)956973Rev32(2008)956973我国肺炎支原体耐药研究情况l目地l了解我国肺炎支原体耐药现状及趋势l了解抗菌药物对肺炎支原体的抗菌活性l方法l上海华山医院抗研所自2005年10月至2008年2月经支气管吸引术分离53株儿童肺炎支原体标本l每例患者采取1株肺炎支原体标本12.YangLiuMinggui
