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1、第六章 精神神经疾病治疗药 n抗精神病药 n抗忧郁药 n抗狂躁药 n抗焦虑药 1 第一节 经典抗精神病药 n能阻断中脑边缘系统及中脑皮质通路的DA受 体 n减低DA功能 n精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 脑内DA作用有四条通路。 其中中脑边缘通路和中脑皮质通路与精神、情绪 、情感等行为活动有关，精神分裂症有这两条通路功能失 常引起，抗精神分裂症药选择性阻断两通路的D2受体而发 挥疗效。 另两条是黑质纹状体通路和结节漏斗通路，药物阻 断前两条通路时，同时阻断该两条通路，即引起锥体外系 副作用。 2 作用机理 n主要是降低中枢神经多巴胺的活性 n属作用强大的多巴胺受体阻滞剂 n对精神活动有选
2、择性抑制 作用 n在不影响病人意识清醒的情况下，清除 躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症 状 3 化学结构分类 n1, 吩噻嗪类 n2, 噻吨类（硫杂蒽类 ） n3, 丁酰苯类 n4, 二苯氮卓类 n5, 苯甲酰胺类 4 一、 吩噻嗪类 5 6 盐酸氯丙嗪 （Chlorpromazine Hydrochloride ）p99 n化学名： N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 7 三环类抗精神病药物 n母环吩噻嗪的基本结构 n两个苯环，并噻嗪环 8 理化性质 n还原性 9 还原性 n 苯并噻嗪母环，易氧化 注射液 在日光作用下 变红色 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应
3、 10 光化毒反应 11 用抗氧剂 n注射液中加入抗氧剂可阻止变色 n对氢醌 n连二亚硫酸钠 n亚硫酸氢钠 n维生素C等 12 鉴别反应 na, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 n加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红 色 13 氯丙嗪体内代谢 n主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化 。 n代谢过程主要有： N-氧化 硫原子氧化 苯环的羟基化 侧链去N-甲基 侧链的氧化等 （详见P99） 14 代谢过程 侧链去N-甲基 侧链的氧化 苯核羟化 硫原子氧化 15 氯丙嗪用途 n抗精神病药 n用于治疗精神分裂症、躁狂症等 n也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等 16 X-线衍射结构测定 Chlorpro
4、mazine和多巴胺的构象 能部分重叠 Chlorpromazine多巴胺重叠的构象 17 2位的氯原子的作用 n 引起 分子 不对称性 n抗精神病作用药物的重要的结构特征 n侧链倾斜于 含氯原子的苯核 n失去氯 无抗精神病作用 18 构效关系与结构改造 苯环上取代基的影响 2位氯原子取代是活性必必需的 以硫取代，可降低锥体外系副作用 n用其他吸电子基取代也有效 n取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中 CF3C1COCH3H n见96 19 10位上的侧链可以改变 如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类 型，由于改善了油水分配系数活性 增强，如奋乃静的抗精神病作用为 氯丙嗪的610倍 10位N原子与
5、碱性氨基间保持直链3 碳原子作用最强 20 21 修饰成前药可延长作用时间 一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药 物药效维持时间延长 n这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并 缓慢释放。97 22 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 药效两周 药效四周 23 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍 具有抗精神病活性(三环类抗压抑药) 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效 24 Chlorpromazine类的构效关系 25 二、硫杂蒽类（噻吨类）p101 将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链 相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻 吨类即硫杂蒽类。 26 结构特点 n有双键 n存在几何异构体 n顺式
6、（）和反式（） n抗精神病作用 顺式比反式强7倍 27 解释 n顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠 28 作用 n与Chlorpromazine相似 n用于 n伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 n更年期抑郁症 n焦虑性神经官能症 29 结构改造-泰尔登类似物 珠氯噻醇 氟哌噻吨 30 三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类 n在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的 n经构效关系研究发现了有较强抗精神失 常作用的丁酰苯类 氟哌啶醇 haloperidol 31 此类中最早应用于临床的抗精神失常药 本品的锥体外系的副作用较强p105 氟哌啶醇 haloperidol 32 氟哌啶醇的合成 33 n产物又与一个4-(
7、4-氯苯基)-4-哌啶醇脱 HCl的缩合产物 34 SAR 氟原子取代中枢抑 制作用最强 酮基若被其电子等排 体取代，作用减弱 3个碳最好 六元环碱基活性最好 对位应有取代基 35 二苯丁基哌啶类 n在结构改造中还发现了二苯丁基哌啶类 药物 n不仅是多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子 通道的拮抗剂 n作用时间长而广谱 n如五氟利多（Penfluridol） 36 可看成是羰基被还原的产物 五氟利多（Penfluridol） 37 四、苯甲酰胺类药物 具有抗精神病作用和抗抑郁作用， 同时还有止吐作用。 38 五、二苯并二氮卓类 n非经典抗精神病药，选 择性拮抗D2受体 n中间环扩环成七元环， 且结构改
8、变比较大，是 一种非典型精神病药。 n代表药物有氯氮平和奥 氮平，锥体外系和迟发 性运动障碍副作用很轻 。 39 代谢 n哌嗪环上的N氧化 n脱甲基 n苯环上的氯取代基羟基化 n硫醚化 n硫醚代谢物导致毒性，杀 灭白细胞 40 41 为近年上市的新药，无粒细为近年上市的新药，无粒细 胞减少，副作用小胞减少，副作用小 42 第三节 抗抑郁药 (antidepressant drugs) n抑郁症与正常的情绪低落的区别在 于程度上和性质上超越了正常变异 的范围 n常有强烈的自杀倾向 43 抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可 能患有抑郁； 而女性则每五位中就有一位患有抑郁 。经过诊断的人群
9、发病率为2%3%。 44 抑郁症的机制 n可能与脑内神经递质浓度的降低有关 n去甲肾上腺素（NE） n5-羟色胺（5-HT） 45 抗抑郁药(antidepressant drugs) 多数是： n去甲基肾上腺素重摄 取抑制剂（三环类抗 抑郁药，TCAs） n单胺氧化酶抑制剂（ MAOIs） n选择性5-HT再摄取抑 制剂（SSRIs） n2肾上腺受体阻滞剂 46 一、单胺氧化酶抑制剂P112 n吗氯贝胺 n托洛沙酮 n均为可逆性酶抑制剂，不良反应轻，但 体内代谢较快。 47 二、5-HT重摄取抑制剂(SSRIs) n氟西汀， SSRIs的结构差异比较大 。 48 氟西汀 nFluoxetin
10、e n百忧解 49 结构与化学名 n3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐 酸盐 nN-Methyl-3-4- (trifluoromethyl) phenoxy benzenepropanamine 50 立体结构和代谢 n含手性碳原子 n 用外消旋体， S体的活性较强，R体有 毒性 n本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性 的去甲氟西汀，在肾脏消除 n在体内S体的代谢消除较慢 51 作用与机制 n选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） n提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改 善病人的情绪 n用于抗抑郁，选择性强，代谢慢，易蓄 积中毒，肝肾功能不全者慎用。 n与三环类抗抑郁药相比 n疗
11、效相当 n较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 52 同类药物 其临床用途和氟西汀类似 帕罗西汀 Paroxetine 氟伏沙明 Fluvoxamine 舍曲林 Sertraline 西酞普兰 Citalopram 53 同类药物 n 结构差异较大，似无共同的结构 n但作用机制相似 n尚未见该类药物构效关系的研究 54 三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 主要有： n丙米嗪 n阿米替林 n多塞平 55 盐酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride n乙撑基替代吩噻嗪的硫 56 丙米嗪的降解 A N-脱甲基或脱侧链 B 七环变六元环（氧化） 57 58 丙米嗪的代谢 59 代谢途径 n在
12、肝脏代谢 n生成活性代谢物去甲丙咪嗪 nImipramine和Desipramine均可进入血脑 屏障 60 合成 n以亚氨基联卞为原料，经烷基化，成盐 等过程而得。 61 适用于治疗内源性抑郁症，反应 性抑郁症以及更年期抑郁症，其作用 机制是抑制内源性生物胺的重吸收。 62 第四节 抗焦虑药和抗躁狂药 n一、抗焦虑药 n焦虑症是一种持续性的情绪紧张、惊恐不安、 常伴有自主神经功能障碍。 n临床以苯二氮卓类药物为首选。如地西泮、硝 西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮等。 n丁螺环酮（氮杂螺环癸烷双酮）属于新型抗焦 虑药。 63 n二、抗躁狂药 n躁狂症是一种病态的情感活动过于高涨 的神经失常，发病机制不明。 n治疗药物 n碳酸锂、氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇 等。 64 本节要求 n1）掌握抗精神病药和抗抑郁药的类型 n2）掌握盐酸氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、盐 酸丙咪嗪的结构、理化性质、体内代谢及用途 n3）熟悉氯普噻吨、奥卡平、奋乃静、去甲丙 咪嗪（地昔帕明）、氟西汀结构及用途 n4）熟悉抗精神失常药和抗抑郁药作用机制 n5）了解氟哌啶醇、盐酸丙咪嗪的合成 65
