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1、中南大学 博士学位论文 血清GP73对原发性肝癌诊断的实验研究 姓名：胡劲松 申请学位级别：博士 专业：普外科 指导教师：钟德玝 20100301 博士学位论文 中文摘要 摘要 血清G P 7 3 对原发性肝癌诊断的实验研究 背景 原发性肝癌( p r i m a r yh e p a t i cc a r c i n o m a ，P H C ) 是在世界范围发 病率较高的恶性肿瘤。P H C 由肝细胞癌和胆管细胞型肝癌组成。肝细 胞癌( h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a ，H C C ) 已成为一个主要的健康问题，在2 0 0 2 年
2、全世界新增6 2 6 万患者，排名在第六位。H C C 在我国消化系统恶 性肿瘤的发病中居第3 位，在我国肝细胞癌居恶性肿瘤死亡率的第 二位。胆管细胞型肝癌( i n t r a h e p a t i cc h o l a n g i o c a r c i n o m a ，I C C A ) 是来源于 不同胆管细胞的上皮癌，约占胆管细胞癌1 0 。进展型的胆管细胞型 肝癌有很差的预后，其存活的中位数 0 0 5 ) 。其余各组与正常人对照组比较无显著性差异( P 0 0 5 ) ，见表2 一l 。 乙肝相关性肝细胞癌组的C A l 9 9 为6 7 7 9 1 5 9 3 4 u m l
3、 ，胆管细胞型肝癌组 为1 6 5 5 0 2 7 8 7 8u m l ，乙肝相关性肝硬化组为1 1 5 1 5 + 1 1 9 4 7 u m l ，慢性乙型肝 炎组为3 4 8 2 4 9 9 0 u m l ，健康人对照组为9 8 3 4 7 5u m l ，胰腺癌组为 1 7 4 0 9 2 2 4 2 8u m l ，胃癌组为6 2 0 3 1 1 7 6 4u m l ，结肠癌组为9 2 0 9 1 8 5 2 1 u m l ，乳腺癌组为8 0 5 5 8 2u m l 。胆管细胞型肝癌和乙肝相关性肝硬化及胰腺 癌与正常人比较有统计学意义( P 0 0 5 ) ，见表2 1 。
4、 乙肝相关性肝细胞癌组与乙肝相关性肝硬化组进行比较绘制R O C 曲线得到 肝细胞癌敏感度和特异度及最佳截断值。肝细胞癌G P 7 3 的A U R O C 是0 7 9 ( 9 5 C I ： O 6 鲫9 2 ) ，其敏感度为7 7 4 ，特异度为8 0 o ，它的最佳截断值为8 3 相对单位。 而肝细胞癌A F P 的A U R O C 曲线为0 6 4 ( 9 5 C I ：0 4 8 - 0 7 9 ) ，敏感度为6 1 3 ，特异 度为7 5 0 ，最佳截断值是2 0 9 7n g m l 。从A U R O C 曲线来观察对肝细胞癌诊断， G P 7 3 的曲线面积要优于A F
5、P ( 见图2 - l ，2 ，3 ) ，而且其敏感度和特异度都要好于 A F P ，( P O 0 5 ) 见表2 2 。 同样胆管细胞型肝癌组与乙肝相关性肝硬化组进行比较绘制R o C 曲线得到 博士学位论文第二章 胆管细胞型肝癌敏感度和特异度及截断值。胆管细胞型肝癌G P 7 3 的A U R O C 为 O 6 7 ( 9 5 C I ：0 4 7 - O 8 7 ) ，敏感度为6 1 5 ，特异度为8 5 0 ，最佳截断值为9 1 相对 单位。胆管细胞型肝癌C A l 9 9 的A U R O C 曲线是0 3 8 ( C I ：O 1 5 0 6 0 ) ，敏感度为 2 3 1 ，
6、特异度为9 0 0 ，最佳截断值是3 6 4 8 2 U m l 。通过A U R O C 曲线可以观察 到血清G P 7 3 蛋白的曲线下面积要好于C A l 9 9 ( 见图2 4 ，5 ，6 ) 。胆管细胞型肝癌 血清G P 7 3 蛋白的敏感度高于C A l9 9 对胆管细胞型肝癌的诊断( P O 0 5 ) ，特异度 要稍差于C A l 9 9 ( P O 0 5 ) 。采用联合试验的方法，使用血清G P 7 3 和C A l 9 9 平行 试验诊断胆管细胞型肝癌，其敏感度为7 0 4 特异度为8 0 8 ( 见图2 7 ，表2 3 ) 。 肝细胞癌和胆管细胞型肝癌共同组成原发性肝癌
7、，其血清G P 7 3 为1 8 6 5 1 1 7 7 相对单位、A F P 为9 9 5 5 1 3 9 5 1n g m l ，与其余各组比较有统计学差异 ( P 0 0 5 ) ，见表2 4 。原发性肝癌与乙肝相关性肝硬化组进行比较绘制R O C 曲线 得到原发性肝癌敏感度和特异度及最佳截断值。原发性肝癌G P 7 3 的A U R O C 是 o 7 6 ( 9 5 C I ：0 6 2 _ 0 8 9 ) ，其敏感度为7 2 7 ，特异度为8 0 0 ，它的最佳截断值 为8 3 相对单位。而原发性肝癌A F P 的A U R O C 曲线为0 51 ( 9 5 C I ：0 3 瑚
8、6 5 ) ，敏 感度为2 5 0 ，特异度为1 0 0 ，最佳截断值是2 0 6 5 5n g m l 。通过A U R O C 曲线 可以观察到血清G P 7 3 蛋白的曲线下面积要好于A F P ( 见图2 8 ，9 ，1 0 ) 。原发性肝 癌血清G P 7 3 蛋白的敏感度高于A F P 对原发性肝癌的诊断( p o 0 5 ) ，特异度要较 A F P 差( P 0 0 5 ) 见表2 5 。 2 9 博士学位论文 第二章 表2 - l , S 开究各组情况 P O 0 5 表2 - 2 肝细胞癌组G P 73 蛋白与A F P 分类诊断表 木P 0 0 5 博士学位论文 第二章
9、l 雹 h _ 一0 = 一 昌 oO 们 E R 0 cC u r v e S o u r c eo ft h eC u r v e 1 潮弛t I o G P T 3 ，Ii d ，4 t ，P K e f o z n c 0L i n o 1 。S p e c i f i c i t y 图2 - I 肝细胞癌G P 7 3 蛋白和A F PR O C 曲线图 8 0 ， 一 6 0 s e n s i t i v i t y 4 0 2 0 。 0 。 s e n s i t i v i t y 卜In p J 嘲 r，i 浔 P：i ， 博士学位论文 第二章 8 0 一 7 B ，
10、坤曙喇啪7 6 。 7 4 7 2 ，。 s p e c i f i c i t y _ 一 L 一 G P 7 3F P 图2 - 3 肝细胞癌G P 7 3 蛋白和A F P 特异度比较 表2 - 3 胆- 管细胞型肝癌熏咀G P 73 蛋白与C A l9 9 分类诊断表 G P 7 30 6 70 4 70 8 7 6 1 5 簟8 5 0 宰1 4 6 59 1 相对单 位 C A l 9 90 3 80 1 5O 6 0 2 3 1 9 5 O 1 1 8 13 6 4 8 2 U m l 联合诊 断 7 0 4 8 0 8 半P O 0 f i 3 2 博士学位论文 第二章 R O
11、 CC u r v e S o u r c eo ft h eC u r v e | I ”j4 1ft ：, C A l 9 9 I 舡i I d 1 1ft C P ? 3 o f r n O L I n 1 。S p e c i f t c t t y 图2 4 胆管细胞型肝癌G P 73 蛋白和C A l9 9R O C 曲线 7 0 6 0 5 0 4 0 s e n 甜t 啪 3 0 2 0 1 0 O 。 ， p ， ；，J 7 7 ，。， ：， ， 0 ，7 ， I ；：一一 s e n s i t i v i t y G P 7 3 r o o p C 1 9 9 图2 -
12、5 为胆管细胞型肝癌G P 7 3 蛋白和C A l 9 9 敏感度比较 3 3 博士学位论文 第二章 叩戗撕 9 5 - 9 0 ， 8 5 9 c ：， k 二 s p e c i f i c i t y 博士学位论文 第二章 表2 4 原发性肝癌及其他各研究组情况 P 0 0 5 表2 5 原发性肝癌组G P 7 3 蛋白与A F P 分类诊断表 ，k P 0 0 5 3 5 博士学位论文第二章 l 占 Z 8 0 6 0 l S p e c i 士i c i t y 图2 - 8 原发性肝癌G P 7 3 蛋白和A F PR O C 曲线图 s e n s i t i v l t v
13、4 0 2 0 O 。 s e n s i t i v i t y l： J ， C P 7 3 匾蕊 图2 - 9 原发性肝癌G P ? 3 蛋白和A F P 敏感度比较 S o u r c e0 ft h eC u r v G , h ，f ：r1 分一P 7 3 b 气r 二j ft , A T p f e r n c L i n O O O h：净一：警 博士学位论文第二章 1 0 0 8 0 印d 潮漩y 的 2 0 O s p e c i f i c i t y CP73FP 曰 图2 - 1 0 原发性肝癌G P 73 蛋白和A F P 特异度比较 3 讨论 肿瘤标志物( t u
14、 m o rm a r k e r ，T M ) 是指肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细 胞本身合成、释放或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，是反映肿瘤存在和生 长的一类物质。包括蛋白质、激素、酶( 同工酶) 、多胺及癌基因产物等。这类 物质可反映细胞恶变各阶段表型及基因特征型。肿瘤患者血液或体液中T M 的检 测，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后的评价具有一 定的价值。肿瘤标志物检测的意义是：肿瘤普查、辅助诊断、观察疗效和判断预 后。 理想的T M 应具有( 1 ) 灵敏度高，能早期发现恶性肿瘤，并能早期诊断。( 2 ) 特异度好，非恶性肿瘤患者为阴性、恶性肿瘤患者为阳性
15、，能对良、恶性肿瘤进 行鉴别。( 3 ) 对肿瘤进行定位，具有器官特异性。但至今还没有一种T M 能完全 满足上述要求。 本课题对研究对象的诊断使用R O C 曲线进行分析，因为R O C 分析用于诊断准 确性评价具有许多独特的优点。R O C 曲线采用共同的、容易解释的尺度，对诊断 系统的准确性提供了直观的视觉的印象，该曲线体现了不同截断点值对应的灵敏 度和特异度，并与患病率无关；其曲线下面积描叙了诊断系统对正反两种状态的 判别能力。目前，R O C 分析被公认为衡量诊断信息和诊断决策质量的最佳方法。 R O C 曲线下面积理论上在0 5 和1 之间，其值越大说明实验的诊断价值越 博士学位论文第二章 大。当曲线下面积接近0 5 时，即R O C 曲线接近对角线，则该诊断实验就失去了 临床意义；R O C 曲线下面积小于0 7 0 ，表示诊断准确度比较低；在0 7 0 0 9 0 之间表示诊断准确度为中等；0 9 0 以上表示准确度较高。 3 1 乙肝相关性肝癌G P 7 3 蛋白与A F P
