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1、<p><p>&lt;p&gt;&amp;lt;p&amp;gt;&amp;amp;lt;p&amp;amp;gt;抗菌药物临床合理应用 山东大学齐鲁医院药学部 周 文 2003.4.6 济南 摘 要 &amp;amp;amp;#168;抗微生物感染药物 分类、作用机制 体内过程、不良反应 &amp;amp;amp;#168;细菌耐药性的发展与控制对策 &amp;amp;amp;#168;抗菌药物药代及药效动力学研
2、究（ PK/PD ） &amp;amp;amp;#168;合理使用抗生素的重要性 &amp;amp;amp;#168;医疗质量管理效益年 抗微生物感染药物 抗生素 &amp;amp;amp;#168;抗生素是微生物产生的次级代谢产物，用以抵 抗其他微生物侵袭、保护自身安全的物质 &amp;amp;amp;#168;目前为止，世界各国提供临床应用的抗生素品 种约为数百种（微生物产生、半合成和化学合 成品极其各种盐类） 化学方法合成 母核结构上加入不同侧链而成的半合成抗生素 ? 保持母核的功能团和主要特点 ? 不同程度上克服母体药的缺
3、点 &amp;amp;amp;#168;化学合成技术的进步，定量构效关系理论运用 及分子生物学技术的应用，抗生素新药品种不 断投入市场 抗生素分类 &amp;amp;amp;#168;青霉素类 &amp;amp;amp;#168;头孢菌素类 &amp;amp;amp;#168;氨基糖苷类 &amp;amp;amp;#168;大环内酯类 &amp;amp;amp;#168;四环素类 &amp;amp;amp;#168;氯霉素类 &amp;amp;amp;#168;其他类
4、(林可霉素、糖肽类、多肽类、利 福霉素) 合成抗菌药 &amp;amp;amp;#168;喹诺酮类 萘啶酸、吡哌酸 环丙沙星、氧氟沙星 左氧氟沙星、司帕沙星、 莫西沙星、加替沙星 &amp;amp;amp;#168;硝基咪唑类 甲硝唑 替硝唑 奥硝唑 &amp;amp;amp;#168;磺胺类 短效、中效、长效磺胺 &amp;amp;amp;#168;甲氧苄啶、溴莫普林 &amp;amp;amp;#168;硝基呋喃类 呋喃妥因 呋喃唑酮 抗微生物感染药 &amp;amp;amp;#168;抗生素 &
5、amp;amp;amp;amp;amp;#168;合成抗菌药 &amp;amp;amp;#168;抗结核药、抗鸟分枝杆菌复合体药、 抗麻风药 &amp;amp;amp;#168;抗真菌药 &amp;amp;amp;#168;抗病毒药 &amp;amp;amp;#168;消毒防腐药 抗菌药物的作用机制 抗生素必须对病原微生物具有较高的选择性毒 性，对患者不造成损害，保证临床用药安全， 根据主要作用靶位不同，作用机制可分为: 干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖 -内酰胺类、磷霉素、杆菌肽 损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用 多肽类（
6、万古霉素、多粘菌素） 多烯类（两性霉素、制霉菌素、咪康唑等） 影响细菌蛋白质的合成，使细菌丧失生长繁殖的物 质基础 氨基糖苷类、四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素等 抑制细菌核酸的合成，阻碍遗传信息的复制， 喹诺酮类、利福平 其他 抑制细菌叶酸代谢（TMP） 抑制结核环脂酸的合成（异烟肼、乙硫异烟肼） 常用术语 &amp;amp;amp;#168;抗菌谱 一种化合物的抗菌作用范围（抑制或杀灭细菌作用 ） &amp;amp;amp;#168;抗菌活性 体外试验 活的微生物接种于培养基中，加适当浓 度的抗生素，观察其对微生物繁殖的抑制和杀灭作 用（MIC、MBC）
7、 体内试验 实验化学治疗：以人工方法使实验动物 感染，然后以抗生素治疗，观察微生物数目变化或 动物死亡数及死亡时间的延长，以判断药物作用与 疗效 &amp;amp;amp;#168;抗生素后效应 指细菌与抗生素短暂接触后， 当抗生素浓度下降（低于MIC 或消失后），细 菌生长仍受到持续抑制的效应。 ? 在设计给药方案与指导临床合理用药方面有重要意义 在细菌感染性疾病的治疗中 必须考虑 细菌对药物的敏感性和耐药性 药物的体内过程（吸收、分布、排泄、代谢 ） 患者机体的机能状态 敏感性 &amp;amp;amp;#168;各种致病菌对不同抗菌药物的敏感性不 同,同一
8、细菌不同菌株对抗菌药物的敏感 性也有差异.由于抗生素的广泛使用,耐 药菌株不断增加, 测定细菌对抗菌药物 的敏感性是非常必要的. &amp;amp;amp;#168;药敏测定结果正确与否与临床疗效关系 密切.正确的结果可供临床医师作为选用 抗菌药物的重要参考,以提高临床疗效 药敏试验及临床意义 &amp;amp;amp;#168;药敏试验-测定抗生素在体外对病原微生 物有无抑制作用的方法 -敏感、中度敏感、耐药 &amp;amp;amp;#168;药敏试验目的 帮助临床医生选择最合适抗菌药物治疗感染 进行细菌耐药性监测，以便采取有限措施， 防止细
9、菌耐药性的发生和发展 抗菌药物的体内过程 &amp;amp;amp;#168;药物吸收 选择给药途径 血药浓度、感染部位、感染程度 &amp;amp;amp;#168;药物分布 分子大小、血浆蛋白结合率、极 性（脂溶性、水溶性） &amp;amp;amp;#168;药物代谢 肝脏是药物代谢的主要场所， 脂溶性高的药物转化为水溶性物质而易于排出，（ 氧化、还原、水解与结合) &amp;amp;amp;#168;药物排泄 经肾脏和胆道排泄是抗菌药的重要排泄途径 非脂溶性药物在体内不被代谢，以原形药经尿排出 机体因素 &
10、amp;amp;amp;#168;机体防御机能 体液免疫 细胞免疫 &amp;amp;amp;#168;生理功能 老年人 生理功能减退和组织器官萎缩 新生儿 不同的生理、代谢过程 妊娠期妇女 生理学特点改变（血浆容量增多，血 浆蛋白量减少，肾血流量，肾小球滤过率和肌酐清 除率均增加，可使经肾清除药物清除加快，血浓降 低） &amp;amp;amp;#168;局部因素 局部隐蔽脓肿、阻塞性病灶、感染部位异物 不良反应 &amp;amp;amp;#168;毒性反应 药物引起的组织、器官生理、生化 功能异常或组织病理改变。严重程度具有剂量 依赖性，并随
11、疗程的延长而增加。主要表现在 肾脏、肝脏、神经、血液系统、胃肠道及给药 局部等方面 &amp;amp;amp;#168;变态反应 皮疹、过敏性休克、药物热、 血清病样反 应等 &amp;amp;amp;#168;二重感染 菌群交替症 应用抗菌药物后，体内敏感细菌被抑制,未 被抑制的耐药菌及外来细菌可乘机大量繁殖 ,引起新的感染 临床表现可引起呼吸、消化、泌尿系统感染 、败血症等 细菌耐药性的 发展与控制对策 抗生现象 &amp;amp;amp;#168;自然界微生物所产生的抗生素是一种抗生物质，是细 菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物，用
12、 来 抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，以降低生长 期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为静 止期做好准备。同时也用它来杀灭其他微生物，以保 证自身生存安全。为了不被其他微生物所产生的抗生 物质侵入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这 些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在 的抗生现象 &amp;amp;amp;#168;在人类发现抗生素并利用它作为药物制剂后，微生物 间的抗生现象由简单而变得复杂。致病菌不断接触到 新的抗生素，不得不加强菌体内生物合成工程，改变 生物合成路线，加强防御能力，抵抗外来侵犯。这是 细菌对抗生素产生耐药性的主要原因 细菌耐药性 细菌耐
13、药性的产生是微生物的一种天然抗 生现象。解决细菌耐药问题，不能单纯依靠开 发抗生素，因为许多细菌耐药性是在和抗生素 接触过程中产生的。 合理使用抗生素对细菌耐药性的产生和发 展具有重要影响。合理使用抗生素可以降低耐 药菌增长率，有效控制耐药菌感染、减少耐药 菌交叉感染、降低院内感染发病率和病死率以 及延长抗生素的使用寿命 细菌耐药性的防治措施 &amp;amp;amp;#168;制订系列措施，合理使用抗生素，防止 由于抗生素滥用造成的耐药菌快速出现 和广泛传播 &amp;amp;amp;#168;对临床常见致病菌进行细菌耐药性监测 &amp;am
14、p;amp;#168;根据细菌产生耐药的作用机制，不断研 究开发新的抗生素，有效控制日益严重 的耐药菌感染问题 对细菌耐药性认识的误区 &amp;amp;amp;#168;细菌耐药性与抗生素滥用有关 滥用有可能产生高耐药性的抗生素， 细菌耐药性将更严重 &amp;amp;amp;#168;为延长抗生素寿命，应限量使用抗生素 限量使用可能产生高耐药性的抗生素 &amp;amp;amp;#168;抗生素使用期限长，容易引起耐药性 抗生素使用期限长短与耐药率无关。呋喃坦 啶使用已50年，未发生明显耐药。强力霉素长期使 用，亦无明显耐药。一般情况下，一种
15、抗生素广泛 大量使用后二年内就发生耐药，继续使用时，耐药 现象会继续存在，或进一步发展。若在广泛大量使 用后，二年内不发生耐药者，即使以后长期大量使 用亦不会发生耐药现象 对细菌耐药性的正确评价 细菌耐药性在世界范围内日趋严重，与使 用某些抗生素有关，滥用那些可能产生高耐药 性的抗生素，可引起某些细菌的耐药性增加 所有抗生素类别中都有低潜在和高潜在耐 药性药物，首选低潜在耐药性抗生素是减少细 菌对抗生素耐药广泛出现的基本原理 低耐药可能性药物 -呋喃坦啶、氧哌嗪青霉素、丁胺卡那、强力霉素 、 头孢吡肟及美罗培南等 高耐药可能性药物 -氨苄青霉素、羧苄青霉素、庆大霉素、环丙沙星 、 亚胺培南及头
16、孢他定等 例如，对耐青霉素的肺炎链球菌而言，左旋氧氟沙 星、克林霉素、强力霉素、美罗培南、头孢吡肟、 万古霉素属低耐药可能性药物 细菌耐药的控制策略 单纯限制使用抗生素，不能有效地控 制细菌的耐药性，而应限制使用可能产 生高耐药性的抗生素 - 绿脓杆菌对头孢他定及环丙沙星容易引起耐药，对 美罗培南、头孢吡肟就不容易引起耐药 减少抗生素的用量，并不能有效控制 细菌耐药 ，改用可能产生低耐药性而 抗菌谱相当的抗生素 ，可使细菌耐药得 到控制 抗菌药物药代及药效动力学研究 （ PK/PD ） 药代及药效动力学研究（ PK/PD ） &amp;amp;amp;#168;围绕合理用药，开
17、展抗生素药效和药代 动力学的研究 &amp;amp;amp;#168;PK/PD 已逐渐成为预测抗菌药物临床疗 效的重要参数,为治疗方案提供可行依据 PK：机体对药物的作用 PD：药物对机体的作用 PK/PD：研究某一给药剂量相应的时间- 效应过程 根据PK/PD参数抗菌药物可分为 &amp;amp;amp;#168;时间依赖性(非浓度依赖性) 抗菌作用与细菌作用时间密切相关，疗效与 血药浓度大于MIC 的时间相关 ? -内酰胺类、大环内酯类、林可霉素 &amp;amp;amp;#168;浓度依赖性 抗菌作用取决于药物峰浓度.即血药峰浓度 越高,
18、清除病原菌的作用越迅速 ? 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内脂类 药效学指标与临床疗效间的相关性 &amp;amp;amp;#168;预测浓度依赖性抗菌药物临床疗效的主要参数 是 Cmax/MIC 当比值达8-12倍时 ，临床疗效 好 AUC/MIC 当比值达125倍时 ，临床疗效 好 &amp;amp;amp;#168;预测时间依赖性抗菌药物临床疗效的主要参数 是 TMIC 通常TMIC 大于40%可取得较好杀 菌效果 AUCMIC 合理使用抗生素的重要性 永恒的主题合理使用抗生素 &amp;amp;amp;#168;合理使用 系指在明确指征下选用
19、适 宜的抗菌药物,并采用适当的给药途径、 剂量、疗程,以达到消灭病原菌和控制感 染的目的.同时注意各类药物间的配伍和 细菌耐药性的变迁,采取措施防止和减少 各种不良反应 &amp;amp;amp;#168;合理使用抗菌药物主要涉及二个范畴 患者主要脏器功能呈正常生理状态时，如何 选用抗菌药物，体现临床应用抗菌药物的基 本水准 患者主要脏器如肝、肾功能处于特殊生理状 态或病理状态时，如何选用抗菌药物，代表 一定合理用药水平 现状及差距 &amp;amp;amp;#168;美国、澳大利亚等发达国家均有国家抗生素使 用指南，来指导临床用药 &amp;a
20、mp;amp;#168;美国对抗生素使用控制严格，定期考核医生的 抗生素知识，不及格将停止其处方权 &amp;amp;amp;#168;我国由于国家对于抗生素的应用尚无明确的政 策规定， 各级医院、诊所与各级医务人员均 可随意使用抗生素 &amp;amp;amp;#168;目前，全省各级医院药事管理委员会或医务部 负责本院抗生素临床使用。但普遍存在管理不 规范，品种选择随意性强等问题 措 施 &amp;amp;amp;#168;我国政府和中国药学会高度重视抗生素合理 使用问题，抗生素合理应用策略研讨会、新 进展研讨会等各类学术会议，每年在全国各
21、地召开 &amp;amp;amp;#168;山东省药学会2003年1月成立抗生素临床应用 专业委员会，负责在全省范围内，组织推行 、指导协调医疗机构抗生素合理使用工作。 &amp;amp;amp;#168;山东省卫生厅2003年将抗生素合理应用，作 为医疗质量管理指标，并推行建立抗生素合 理应用评价体系，向社会进行通报公示 合理使用抗生素的重要性 &amp;amp;amp;#168;专家学者已多次呼吁必须重视合理使用抗生素 ，防止避免滥用抗生素。 &amp;amp;amp;#168;抗生素的合理应用一直是政府和众多医务工作 者研究
22、和关心的重点问题 &amp;amp;amp;#168;社会效益和经济效益 减少药品费用 控制院内感染 延缓耐药菌的增长 降低不良反应发生率 张永信教授报告: 就全国而言，抗生素治疗性用 药的滥用比例约为40%，而预防 性用药的滥用比例却高达50%， 至少50%的住院病人抗生素的使 用是不合理的，造成医疗资源严 重浪费。 第二届全国细菌耐药性与抗感染化疗 药物临床应用学术会议报道 &amp;amp;amp;#168;我国抗菌药物的总体使用率偏高，其中相当部 分属于不合理用药，医疗费用的增加和细菌耐 药性增长与此有相当密切的关系。 &amp;amp;
23、amp;#168;对全国各地178家不同规模医院的调查结果显 示，住院患者横断面抗生素使用率为56.93%， 联合用药比例高达40.48%，住院患者抗生素使 用率显著高于发达国家的同类调查结果，提示 我国抗菌药物管理水平有待于提高。 &amp;amp;amp;#168;不同医院抗菌药物使用率差异较大，13.06%- 97.33%；300张床位以上医院，抗生素使用率 相近，床位数小于300张的医院抗生素使用率 明显增高 第二届全国细菌耐药性与抗感染化疗 药物临床应用学术会议报道 &amp;amp;amp;#168;社&amp;amp;lt;/p&amp;amp;gt;&amp;lt;/p&amp;gt;&lt;/p&gt;</p></p>
