抗生素治疗的策略及其在肺部感染

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1、抗生素治疗的策略及其在肺抗生素治疗的策略及其在肺 部感染中的应用部感染中的应用 合理把握细菌、抗生素、有机体的关系合理把握细菌、抗生素、有机体的关系 机体 抗生素病原微生物 吸收、分布、 代谢、排泄 防御、免疫 19401940年青霉素用于临床，开创了感染性疾病年青霉素用于临床，开创了感染性疾病 治疗的新纪元。但是治疗的新纪元。但是, ,临床中存在不少临床中存在不少滥用抗生滥用抗生 素素的情况的情况, ,使得很多细菌使得很多细菌/ /微生物就对抗生素已产微生物就对抗生素已产 生了严重的生了严重的耐药耐药，有的甚至产生了多重耐药。，有的甚至产生了多重耐药。 滥用抗生素的方式滥用抗生素的方式 对病

2、原体或感染无效或疗效不强的药物对病原体或感染无效或疗效不强的药物 剂量不足或过大剂量不足或过大 用于无细菌并发症的病毒感染用于无细菌并发症的病毒感染 给药时间或途径不当给药时间或途径不当 感染已控制仍用感染已控制仍用 过分依赖抗菌素而忽视机体或其它过分依赖抗菌素而忽视机体或其它, , 如外科引流如外科引流 、清创、清创 产生耐药或多重感染未改用他药产生耐药或多重感染未改用他药 无指征预防用药无指征预防用药 MRSA MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 VRSAVRSA PRP PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 VRE VRE 耐万古霉素的肠球菌耐

3、万古霉素的肠球菌 ESBL ESBL 产生超广谱产生超广谱-Lac-Lac酶的酶的KPNKPN和和EcoEco AmpC AmpC 持续高产持续高产AmpCAmpC酶的阴沟肠杆菌和弗酶的阴沟肠杆菌和弗 劳地枸橼酸杆菌等劳地枸橼酸杆菌等 Multi-res Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌 细菌耐药细菌耐药- -全球性难题全球性难题 G+G+球菌球菌 MRSAMRSA（耐甲氧西林的金黄葡萄球菌）（耐甲氧西林的金黄葡萄球菌） MRSEMRSE（耐甲氧西林的表皮葡萄球菌）（耐甲氧西林的表皮葡萄球菌） VREVRE（耐万古霉素的肠球菌）（耐万古霉素的肠球

4、菌） G-G-杆菌杆菌 非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦 芽窄食单胞菌、黄杆菌、其他假单胞菌属等）芽窄食单胞菌、黄杆菌、其他假单胞菌属等） ESBLESBL（大肠艾希菌、肺炎克雷伯杆菌）（大肠艾希菌、肺炎克雷伯杆菌） AmpCAmpC（阴沟肠杆菌）（阴沟肠杆菌） 小小 结结 uu ESBLESBL和和AmpCAmpC是是ICUICU重症感染致病菌耐药的重重症感染致病菌耐药的重 要原因要原因 uu 三代头胞大量使用是导致三代头胞大量使用是导致G-G-菌出现菌出现ESBLESBL和和 AmpC AmpC 的的 主要原因主要原因, ,有文献报道指出有文

5、献报道指出, ,三代头孢三代头孢 使用使用3-183-18天后就可选择出高产天后就可选择出高产AmpCAmpC霉肠杆菌霉肠杆菌 耐药菌耐药菌 uu ESBLESBL和和AmpCAmpC使使ICUICU重症感染患者的病死率明重症感染患者的病死率明 显增加显增加, ESBL, ESBL组死亡率组死亡率(40%)(40%)明显高于无明显高于无 ESBLESBL组组(18%(18%）, ,产产AmpCAmpC霉肠杆菌属感染患者霉肠杆菌属感染患者 死亡率是非耐药菌感染患者的死亡率是非耐药菌感染患者的2 2倍倍 uu 碳青霉烯类抗生素、酶抑制剂制剂等敏感性较碳青霉烯类抗生素、酶抑制剂制剂等敏感性较 高高

6、持续高产持续高产AmpCAmpC酶的对策酶的对策 中重度感染应选择的抗生素：碳青霉烯类中重度感染应选择的抗生素：碳青霉烯类 、四代头孢、氟喹喏酮类、氨基糖苷类、四代头孢、氟喹喏酮类、氨基糖苷类 避免使用第三代头孢、酶抑制剂复合药避免使用第三代头孢、酶抑制剂复合药 AmpC 酶 Inoue K, et al. Chemotherapy 1995, 41(4): 257-266 铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药 亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7 亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10 19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志 200

7、3，83，5；385340 抗生素治疗的策略抗生素治疗的策略 1 1 遵循药代学药效学的基本原理 遵循药代学药效学的基本原理 2 2 经验治疗规范化 经验治疗规范化 升阶梯治疗升阶梯治疗 降阶梯治疗降阶梯治疗 3 3 序贯治疗 序贯治疗 4 4 抗生素限制应用或轮换应用 抗生素限制应用或轮换应用 5 5 局部抗生素的使用 局部抗生素的使用 1.1.遵循药代学药效学的基本原理遵循药代学药效学的基本原理: : 抗菌药物的分布与感染组织中抗菌药物在抗菌药物的分布与感染组织中抗菌药物在 机体内的发挥必须使药物达到一定的浓度机体内的发挥必须使药物达到一定的浓度, , 并能与病原菌充分接触一定时间。因此要

8、并能与病原菌充分接触一定时间。因此要 遵循药代学药效学的基本原理。遵循药代学药效学的基本原理。 抗菌素的时间依赖和剂量依赖抗菌素的时间依赖和剂量依赖 时间依赖时间依赖 剂量依赖剂量依赖 -内酰胺类内酰胺类 氨基甙类氨基甙类 万古霉素万古霉素 喹诺酮类喹诺酮类 氯霉素氯霉素 时间依赖性抗菌素剂量的选择上应能使血药时间依赖性抗菌素剂量的选择上应能使血药 浓度维持在一低水平，但应超出浓度维持在一低水平，但应超出MICMIC，可持续，可持续 给药或间歇给药给药或间歇给药 剂量性依赖抗菌素一次给予大的剂量可获得剂量性依赖抗菌素一次给予大的剂量可获得 合乎需要的高血药浓度：如氨基甙类抗生素合乎需要的高血药

9、浓度：如氨基甙类抗生素 Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50 优化优化 - -内酰胺类治疗内酰胺类治疗: : 最大化最大化% % TMICTMIC 达到最佳疗效要求达到最佳疗效要求 TMICTMIC 6070%6070%头孢菌素类头孢菌素类 50% 50% 青霉素类青霉素类 40%40%碳青霉烯类碳青霉烯类 Maximizing TMIC 提高剂量 增加给药频率 增加点滴时间 u连续静脉点滴 先给与负荷量，然后再把剩余的量应用静脉泵连 续输入 u延长点滴时间 同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体， 但是点滴时间由0.5h

10、延长至3h - -内酰胺类抗生素要充分发挥作用内酰胺类抗生素要充分发挥作用, ,就要就要使使 TMICTMIC最大化？关于如何使最大化？关于如何使TMICTMIC最大化最大化, , 临床医生很容易想到的一个是选择临床医生很容易想到的一个是选择更高的更高的 剂量剂量、一个是、一个是增加给药频率增加给药频率、再一个就是、再一个就是 把把输药的时间延长输药的时间延长。前两种方式都不是最。前两种方式都不是最 有效，最可行的，并且更好的一种方法就有效，最可行的，并且更好的一种方法就 是所谓的连续静脉给药，；还有一种方法是所谓的连续静脉给药，；还有一种方法 就是并不改变每天用药的剂量，而是把给就是并不改变

11、每天用药的剂量，而是把给 药的时间延长。药的时间延长。 药物代谢动力学药物代谢动力学( (简称药动学或简称药动学或PK)PK)和药效学和药效学(PD)(PD)是临是临 床药理学研究的两个主要方面。床药理学研究的两个主要方面。PDPD主要研究机体对药物的主要研究机体对药物的 药理和毒理反应药理和毒理反应,PK,PK主要研究机体处置药物的过程主要研究机体处置药物的过程, ,主要涉主要涉 及药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄四个环节。及药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄四个环节。 既往在抗生素的应用方面主要以最低抑菌浓度既往在抗生素的应用方面主要以最低抑菌浓度(MIC)(MIC)或或 最低杀

12、菌浓度最低杀菌浓度(MBC)(MBC)作为选药的标准作为选药的标准, ,但这些参数只能说明但这些参数只能说明 药物体外抗菌活性的高低药物体外抗菌活性的高低, ,而事实上抗生素在呼吸道感染中而事实上抗生素在呼吸道感染中 的临床疗效还受到血药浓度、感染局部组织药物浓度等因的临床疗效还受到血药浓度、感染局部组织药物浓度等因 素素 的影响。的影响。PKPK提供了抗生素及其代谢物在体内的量或浓度提供了抗生素及其代谢物在体内的量或浓度 ( (血清、体液、组织浓度等血清、体液、组织浓度等) )随时间变化的规律和药代动力学随时间变化的规律和药代动力学 参数参数, ,较单纯的体外抗菌活性更加准确和完善较单纯的体

13、外抗菌活性更加准确和完善, ,并据此指导并据此指导 抗生素在肺部感染中有效而合理的给药抗生素在肺部感染中有效而合理的给药, ,协助制定抗生素的协助制定抗生素的 给药种类、给药途径、给药间隔等以最好的发挥其抗感染给药种类、给药途径、给药间隔等以最好的发挥其抗感染 疗疗 效。效。 在肺部感染中抗生素只有在达到感染部位后才能有效在肺部感染中抗生素只有在达到感染部位后才能有效 地杀灭细菌地杀灭细菌, ,而机体存在血而机体存在血- -支气管肺泡屏障支气管肺泡屏障, ,许多药物方许多药物方 面的因素面的因素( (如抗生素的脂溶性、如抗生素的脂溶性、PKPK常数、分子量、蛋白结合率常数、分子量、蛋白结合率

14、等等) )和机体方面的因素和机体方面的因素 如呼吸道分泌物的多少和成分如呼吸道分泌物的多少和成分, ,对抗对抗 生素的结合和生素的结合和( (或或) )灭活能力等灭活能力等 都影响着抗生素在支气管分都影响着抗生素在支气管分 泌物中的浓度泌物中的浓度, ,后者常用以代表局部支气管肺组织中的抗生后者常用以代表局部支气管肺组织中的抗生 素浓度。例如青霉素类抗生素在支气管分泌物中的浓度仅素浓度。例如青霉素类抗生素在支气管分泌物中的浓度仅 为血清浓度的为血清浓度的2%5%,2%5%,头孢菌素类为头孢菌素类为9%25%,9%25%,较青霉较青霉 素类透过血素类透过血- -支气管肺泡屏障的能力稍好支气管肺泡

15、屏障的能力稍好, ,故青霉素类抗生故青霉素类抗生 素主要因其对常见的肺部感染细菌敏感而选用素主要因其对常见的肺部感染细菌敏感而选用, ,而头孢菌素而头孢菌素 除其抗菌活性高外除其抗菌活性高外, ,在呼吸道的局部浓度亦足以治疗大多数在呼吸道的局部浓度亦足以治疗大多数 细菌所致的肺部感染。大多数氨基糖苷类在支气管分泌物细菌所致的肺部感染。大多数氨基糖苷类在支气管分泌物 中的浓度可达血清浓度的中的浓度可达血清浓度的30%30%左右左右, ,但此种局部浓度对多但此种局部浓度对多 数肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌来说仍低于数肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌来说仍低于MIC,MIC,故临床上故临床上 较少单独应用。氟喹诺酮类抗生素大多数穿透力很好较少单独应用。氟喹诺酮类抗生素大多数穿透力很好, ,在肺在肺 组织中可达到有效的血药浓度。组织中可达到有效的血药浓度。 除了除了MICMIC、MBCMBC和血清和血清/ /组织浓度外组织浓度外, ,抗