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1、晚期非小细胞肺癌治疗模式新思考 一线 非小细胞肺癌常用的药物 吉西他滨（键择，择菲，誉捷） 多西他赛（泰索帝，艾素，多帕菲） 紫杉醇（泰素） 去甲长春花碱（诺维本，长春瑞滨） 培美曲塞（力比泰） 吉非替尼（易瑞沙。） 厄洛替尼(特洛凯。) 临床治疗面临的问题 一线NSCLC治疗，先用TKI还是先用化疗？ 化疗药该选择哪个？里程碑式的研究ECOG1594 结果显示，三个第三代化疗药（吉西他滨，多西他赛， 紫杉醇）没有生存差异 近年临床研究证明按肺癌病理选择化疗方案，培 美曲塞在非鳞癌患者取得生存优势。鳞癌患者更 倾向于选择紫杉类或吉西他滨 靶向治疗分子标记物 EGFR 通过检测EGFR用于确定是
2、否适合选择TKI类 靶向治疗类药物 IPASS试验设计 吉非替尼 250 mg/day 卡铂(AUC5或6) 紫杉醇200mg/m2 每3周方案* 入组患者 既往未接受化疗 年龄18岁 腺癌 不吸烟或少吸烟* 生存预期12周 PS 0-2 可测量的IIIB/IV期病 灶 观察终点 l主要终点 无进展生存期PFS(非劣效性 ) l次要终点 - 缓解率 - 总生存 - 生活质量 - 疾病相关症状 - 安全性和耐受性 l探索性终点 -生物标记物 EGFR突变 EGFR基因拷贝数 EGFR蛋白表达 *不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期 吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉
3、醇治疗 Comparison of PFS by mutation status within treatment arms Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%) 04812162024 Time f
4、rom randomisation (months) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of PFS Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85) Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group 传统化疗药物的分子标
5、记物 通过检测ERCC1，RRM1，B-tubulin，TS可 以有效选择最合适得化疗药 ERCC1用于判断是否合适铂类用药 ： 参与最重要的DNA修复途径核苷酸切除修复 诱导ERCC1基因水平下调可增加肿瘤对铂的敏感性 ，反之可产生对铂的耐药 对IALT试验进行回顾性研究表明： 只有ERCC1低表达者受益于顺铂辅助化疗 对于未接受辅助化疗的患者，ERCC1高表达者生存期长于 低表达患者 Olaussen KA, et al. N Eng J Med, 2006, 355: 983-991. ERCC1 (Excision repair cross-complementation group
6、1) : 切除修复交叉互补基因1 ERCC1用于判断是否合适铂类用药： patients with ERCC1 levels below the median had a significantly longer median survival of 61.6 weeks (95% CI, 42.480.7 weeks) compared with 20.4 weeks (95% CI, 6.933.9 weeks) for patients with ERCC1 levels above the median 原文： http:/clincancerres.aacrjournals.org/
7、content/8/7/2286.full.pdf+html Low ERCC1 Expression Correlates with Prolonged Survival after Cisplatin plus Gemcitabine Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Clinical Cancer Research NCCN资料显示： “ERCC1低表达者的总生存期（14.2 个月）显著长于高表达者（4.7个月）” RRM1用于判断是否合适吉西他滨用药 参与DNA合成及吉西他滨的抗肿瘤通路 基研究显示RRM1是唯一影响吉西他滨疗效的因子
8、 临床研究也显示RRM1的表达情况可以预测吉西他滨 的疗效 低表达者疗效好，高表达者疗效差 (13.7m vs 3.6m) Rosell R, et al. Clin Cancer Res, 2004, 10:1318-1325. Bepler G, et al. J Clin Oncol, 2006, 24:377s. RRM1 (Ribonucleotide Reductase M1) ：核苷酸还原酶调节 因子1 Ribonucleotide Reductase Messenger RNA Expression and Survival in Gemcitabine-Cisplatin-T
9、reated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients Clinical Cancer Research 原文：http:/clincancerres.aacrjournals.org/content/10/4/1318.full.pdf+html A, survival for patients treated with gemcitabine plus cisplatin. Median survival was significantly longer in the gemcitabine/cisplatin arm among patie
10、nts with low RRM1 levels. Median survival was 13.7 months (95% CI, 9.617.8 months) for patients with low levels and 3.6 months (95% CI, 08.1 months) for those with high levels (P = 0.009; Fig. 2A ) D, time to progression for patients treated with gemcitabine plus cisplatin Median time to progression
11、 was significantly longer in the gemcitabine/cisplatin arm among patients with low RRM1 levels. Median time to progression was 8.4 months (95% CI, 5.311.3 months) for patients with low levels and 2.7 months (95% CI, 2.5 2.9 months) for those with high levels (P = 0.020; Fig. D). NCCN资料显示： “RRM1低表达者的
12、总生存期为13.7个月，高表达者为3.6个月” -tubulin用于判断是否合适抗微管类 （紫杉醇，去甲长春花碱）用药 -tubulin: 微管蛋白 微管的主要成份，参与细胞的有丝分裂及紫杉类/长 春碱类的抗肿瘤途径 有研究显示-tubulin低表达，紫杉类/长春碱类化疗 效果好；反之则差 JBR10 研究： -tubulin高表达者预后差，但更受益于NP化疗 Seve P, et al. Mol Cancer Ther, 2005, 4(12):2001-2007 Seve P, et al. Clin Cancer Res, 2005,258(2):191-195 Save P, et a
13、l. Clin Cancer Res, 2007, 13: 994-999 -tubulin用于判断是否合适抗微管类 （紫杉醇，去甲长春花碱）用药 广东省人民医院吴一龙教授一项辅助化疗期临床随机对照 试验（），探讨了 在 预测非小细胞肺癌术后辅助化疗疗效中的价值，患者均为完 全性切除的非小细胞肺癌，术后辅以多西紫杉醇卡铂周 期化疗，结果中位无复发时间 阳性组只 有个月，阴性组个月（），在辅助化 疗无效组，出现 阳性表达， 明显高于辅助化疗有效组的（） 。 TS用于判断是否合适培美曲塞用药 各种NSCLC组织学类型的TS表达 水平存在差异 鳞癌中TS水平明显高于腺癌 大细胞癌中的中位TS水平明显
14、高于 腺癌 鳞癌中TS酶的过表达可能降低了对 培美曲塞的敏感性 Scagliotti et al, Cancer 2006 1;107(7):1589-96 Scagliotti G, et al. ASCO 2009 abstract 7521. TS（Thymidylate synthetase）：胸苷酸合成酶 预测化疗敏感性的生物标志物 TS 顺铂敏感性 表达水平 -tubulin 抗微管药物敏感性 RRM1 吉西他滨敏感性 ERCC1 培美曲塞敏感性 以分子标记物选择患者，可以 富集肺癌群体中少数特定分子变 异亚型患者，针对性进行个体化 的药物治疗 NSCLC患者的治疗选择 以经验为基
15、础：现行的标准治疗，考虑患者 的基本特征和体力情况 以分子为基础：依据肺癌生物学特征（肿瘤 分子情况和宿主遗传学特征） 现在 经验为基础 分子为基础 未来 分子为基础 经验为基础 正确的出路？ 双药联合化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中遇 到了“瓶颈”,分子靶向药物的出现带来了希望, 晚期非小细胞肺癌出现新的一线治疗模式 新模式一 化疗同步分子靶向治疗 化疗同步西妥昔单抗 的研究(FLEX)表明,该方案与单用化疗相比具 有生存优势(P=0.044)。化疗同步肿瘤血管生 成抑制剂的临床研究也取得了阳性结果,如在 东部肿瘤协作组研究(ECOG 4599)中,中位生 存期首次突破了12个月。 新模式二 化
16、疗序贯分子靶向治疗 先使用酪氨酸激酶抑 制剂(TKI)会使肿瘤细胞较多进入G1期,不利 于主要作用于G2M期化疗药物发挥细胞毒作 用,化疗之后再使用口服TKI有可能避免这一 弊端。 但培美曲塞是抗代谢药物，目前有研 究认为可以同用。 新模式三 化疗后维持分子靶向治疗 日本WJTOG 0203 研究中,含铂双药化疗后易瑞沙维持治疗显著 延长了无进展生存期(PFS,P0.001),并延长 了腺癌亚组OS(P=0.03)。 新模式四 分子靶向药物单药一线治疗 IPASS研究告诉 我们,在NSCLC一线治疗中,易瑞沙与紫杉醇+ 卡铂联合化疗比较,在近期疗效、PFS、耐受 性等方面有优势,EGFR突变患者从吉非替尼 治疗中获益显著。 晚期NSCLC治疗策略 ERC
