外周神经系统用药第二节抗胆碱药

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1、第三章：外周神经系统用药 第三章：外周神经系统用药 外周神经系统用药概述 第一节：拟胆碱药 Cholinergic Drugs 第二节：抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 第三节：拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs 第四节：组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 第五节：局部麻醉药 Local Anesthetics 第三章：外周神经系统用药 第二节：抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 一：概述 二：硫酸阿托品（生物碱类M胆碱受体拮抗剂） 三：溴丙胺太林（合成M胆碱受体拮抗剂） 四：右旋氯筒箭毒碱（

2、肌松药） 第三章：外周神经系统用药 主要学习内容 重点药物 硫酸阿托品 抗胆碱类药物的分类和作用 极性和作用部位的关系 了解软药设计概念 第三章：外周神经系统用药 四：右旋氯筒箭毒碱（肌松药 ） 1：结构特点（右旋氯筒箭毒碱） 2：作用特点（右旋氯筒箭毒碱） 3：非去极化型肌松药的结构特点 4：苯磺阿曲库铵 5：其它N胆碱受体拮抗剂1 6：其它N胆碱受体拮抗剂2 第三章：外周神经系统用药 5：其它N胆碱受体拮抗剂2 氯甲左箭毒 毒马钱碱1 第三章：外周神经系统用药 5：其它N胆碱受体拮抗剂1 汉肌松 傣肌松 第三章：外周神经系统用药 4：苯磺阿曲库铵 结构特点： Atracurium Besi

3、late具有分子内对称的双季铵结构，季铵氮原子的位 上有吸电子基团取代，以两个酯键相连结。 在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物，发生非酶性Hofmann 消除反应，非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应最大作用3-5，维持 时间约0.5h 避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性， 解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题 软药 第三章：外周神经系统用药 软药 A soft drug is a compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites, after having a

4、chieved its therapeutic role. P421 第三章：外周神经系统用药 3：非去极化型肌松药的结构特点 双季铵结构， 两个季铵氮原子相 隔1012个原子， 季铵氮原子上有较 大取代基团以外， 多数还都含有苄基 四氢异喹啉的结构 第三章：外周神经系统用药 2：作用特点（右旋氯筒箭毒碱） 第一个非去极化型肌松药，作用较强， 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病 、士的宁中毒等，但由于有麻痹呼吸肌 的危险，已少用。 现制成注射液多用于腹部外科手术，应 用前须做好急救准备。 重症肌无力和支气管哮喘者忌用。 第三章：外周神经系统用药 1：结构特点（右旋氯筒箭毒碱） 1：两个手性中心

5、（a和b）， 有四个光学异构体。 活性的a为S-（L）-构型，b为 R-（D）-构型， a和b上的各一个氢原子互呈反 式。 2：分子中芳香环系对四氢异 喹啉环平面呈垂直取向， 整个分子呈折叠构象。 3：甲基化得到的双季铵结构 ，作用强于单季铵结构 第三章：外周神经系统用药 三：溴丙胺太林 化学名： 溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H- 咕吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙胺 白色或类白色的结晶性粉末，在水、乙醇 或氯仿中极易溶解，在乙醚中不溶。有较 强的外周抗M胆碱作用，特点是对胃肠道 平滑肌有选择性 Atropine等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良 反应。

6、Propantheline是从Atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一 第三章：外周神经系统用药 对天然产物的结构简化修饰 1、确定药效结构 2、推测药物的结合模式，简化结构 3、研究构效关系，设计新的易于合成的 、活性更高的化合物 第三章：外周神经系统用药 6： M受体拮抗剂的构效关系 1，R1和R2基团 2，R3 3， X 4，氨基部分 5，碳链长度 6：构效关系小结 第三章：外周神经系统用药 合成抗胆碱药的发展方向 寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平-选择性拮抗胃肠 道M1受体 对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲 和力低 第三章：外周神经系统用药 6：构效关系小

7、结 由一定长度的结构单元（例如酯基等） 将一端的正离子基团和另一端的环状基 团连接起来， 分子中存在羟基利于与受体的结合。 第三章：外周神经系统用药 5，碳链长度 环取代基到氮原子间的距离 以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳 原子之间， 延长碳链则活性降低或消失 第三章：外周神经系统用药 4，氨基部分 通常为季铵盐或叔胺结构。 与M受体的负离子部位结合，对形成药 物-受体复合物起重要作用。 N上取代烷基通常以 甲基、乙基、丙基或 异丙基为好， N上取代基也可形成 杂环 氨基部分变化示例 第三章：外周神经系统用药 氨基部分变化示例 第三章：外周神经系统用药 3， X 大多数强效抗胆碱药结构中

8、X是酯键- COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必 需的。 X也可以是-O-或去掉。 非酯键的抗胆碱药 第三章：外周神经系统用药 非酯键的抗胆碱药 因疏水性较大，易进入中枢，属于中枢 抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹 奥芬那君苯海索丙环定比哌立登 第三章：外周神经系统用药 2，R3 可以是H，OH，CH2OH或CONH2。 大多数M受体拮抗剂的R3为OH（形成氢 键）。 第三章：外周神经系统用药 1，R1和R2基团 通过疏水性力或范德华力与M受体结合 ，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。 为碳环或杂环， 可稠合成三元氧蒽环 第三章：外周神经系统用药 M受体拮抗剂与激动剂的比较 因为M受体，均通过含氮

9、的正离子部分与受体 的负离子位点结合，而分子中其它部分与受体 的附加结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别 第三章：外周神经系统用药 4：药效基本结构（溴丙胺太林） 第三章：外周神经系统用药 二：二：硫酸阿托品硫酸阿托品 1：结构和命名（Atropine Sulphate） 2：结构特点（Atropine Sulphate） 3： Atropine来源（Atropine Sulphate） 4：理化性质（Atropine Sulphate） 5：作用（Atropine Sulphate） 6：结构改造（Atropine Sulphate） 习题 第三章：外周神经系统用药 1、莨菪类药物结构与中枢作用

10、的关系是 A、6，7位环氧使中枢作用增加 B、6，7位无羟基取代使中枢作用减弱 C、6位羟基取代使中枢作用更弱 D、 位有羟基亦可降低中枢作用 E、 山莨菪碱的中枢作用最低 2、莨菪碱类药物，当结构中具有哪些基团时其中枢作用最强 A 6位上有羟基，6，7位上无氧桥 B 6位上无羟基，6，7位上无氧桥 C 6位上无羟基，6，7位上有氧桥 D 6，7位上无氧桥 E 6，7位上有氧桥 3、下列哪几项符合硫酸阿托品理化性质 A 易溶于乙醇 B 不易被水解 C 水溶液呈中性 D 呈旋光性，供药用的为其左旋体 E 可与氯化汞作用生成黄色沉淀 习 题 第三章：外周神经系统用药 6：结构改造（Atropine

11、 Sulphate） Atropine早年的结构改造 Atropine的结构改造产物 Atropine类似物1 Atropine类似物2 结构与中枢作用 第三章：外周神经系统用药 结构与中枢作用 极性与血脑屏障 氧桥亲脂性中枢作用 羟基极性中枢作用 中枢作用 东莨菪碱 Atropine 山莨菪碱 第三章：外周神经系统用药 Atropine类似物2 氢溴酸山莨菪碱 氢溴酸樟柳碱 第三章：外周神经系统用药 Atropine类似物1 氢溴酸东莨菪碱 甲溴东莨菪碱 第三章：外周神经系统用药 Atropine的结构改造产物 溴甲阿托品 异丙托溴铵 后马托品 第三章：外周神经系统用药 Atropine早年

12、的结构改造 Atropine具有外周及中枢M胆碱受体拮抗 作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。 将Atropine做成季铵盐，难以通过血脑屏 障，不能进入中枢神经系统，不呈现中 枢作用。 第三章：外周神经系统用药 5：作用（Atropine Sulphate） 临床用于散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏 绞痛，有机磷中毒等。 由于药理作用广泛，临床应用中常引起 多种不良反应 第三章：外周神经系统用药 4：理化性质（Atropine Sulphate） 1, 碱性（Atropine Sulphate） 2, 水解性（Atropine Sulphate） 3, 鉴别反应（Atropine Sulphate

13、） 第三章：外周神经系统用药 3, 鉴别反应（Atropine Sulphate） 1，Vitali反应 2，重铬酸钾氧化 3，生物碱显色剂 和多种生物碱沉淀剂成有色沉淀。 第三章：外周神经系统用药 2，重铬酸钾氧化 将Atropine与硫酸及重铬酸钾加热时， 水解生成的莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏 仁特异臭味 第三章：外周神经系统用药 1，Vitali反应 莨菪酸的特异反应。 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消 失。此反应称为Vitali反应， 第三章：外周神经系统用药 2, 水解性（Atropine Sulphate） 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定， pH3.54.0最稳定， 碱性时

14、易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸 遇碱性药物（如硼砂）可引起分解。 第三章：外周神经系统用药 1, 碱性（Atropine Sulphate） Kb=4.5*10-5，在水溶液中能使酚酞呈红色 。 硫酸阿托品水溶液呈中性反应， 第三章：外周神经系统用药 3： Atropine来源（Atropine Sulphate） 历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) 1831年分离，1880年阐明结构 经提取法或全合成法制备。 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中

15、分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理 使之消旋后制得。 第三章：外周神经系统用药 Atropine全合成 第三章：外周神经系统用药 2：结构特点（Atropine Sulphate） 莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体 第三章：外周神经系统用药 外消旋体 由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，所以Atropine是莨菪碱的外消旋 体，其抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪 碱。 第三章：外周神经系统用药 莨菪碱 由（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为（ -）-莨菪碱（天仙子胺）。 第三章：外周神经系统用药 莨菪酸 -羟甲基苯乙酸简称为莨菪酸（亦称托 品酸，Tropic acid）。 天然的（-）-莨菪酸为S-构型。 第三章：外周神经系统用药 莨菪醇的构象 莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象 (椅 式和船式)， 二者互为平衡。由于船式能量稍高于椅 式，故通常写成椅式。 第三章：外周神经系统用药 莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪烷3位羟基为莨