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1、前言 n据文献资料报道，冠心病在我国的平均发病率为 6.42，每年死于冠心病者至少100万人。 n近年来，在规范药物治疗基础上进行经皮的冠状 动脉成形术（PCI） 及冠状动脉搭桥术(CABG) 是治疗冠心病的重要方法。 n经PCI能够疏通狭窄或阻塞的心脏血管(冠状动脉 )，较为彻底迅速的缓解、消除冠心病患者心绞痛 的症状，显著降低老年冠心病患者的病死率和再 缺血发生率，是血液循环重建和冠心病治疗的有 效方法。特别是对于急性ST段抬高性心肌梗死， 尽早地开通梗死相关动脉，恢复冠脉血流更是至 关重要。 n自从1977年Gruntgiz首次应用经皮冠状动脉 腔内成形术（PTCA）治疗冠心病以来，介入
2、 治疗在全球范围内迅速普及、推广，已成为冠 心病的主要治疗方法。近年来，随着新技术如 支架、旋磨、旋切、激光的开发应用，冠心病 介入治疗的适应症不断扩大，疗效日益提高。 nPCI具有穿刺损伤小、止血方便、血管并发症 少、恢复快、不影响溶栓或抗凝药物的连续使 用等优点。 n斑块损害及其核心部分的暴露是血栓形成的初 始条件血液中的血小板聚集、凝血和纤溶系 统又在血栓形成中起决定作用，有多种因素可 以激活凝血系统，在内皮细胞受损时。可表达 组织因子(TF)与血液中的凝血因子形成复合 物后启动内源性凝血过程继而形成凝血酶， 凝血酶又进一步激活血小板。激活纤维蛋白原 转化为纤维蛋白，纤维蛋白结合活化糖蛋
3、白 ba受体又促进血小板聚集，抗凝血系统 和凝血系统失衡导致血栓形成。 n冠状动脉介入治疗引起斑块破裂和内膜撕裂引 起血小板聚积和不同程度的血栓形成。 n因血液的高凝状态、血栓和(或)斑块脱落及血小 板在微循环异常激活与黏附等原因，可能导致已 开通血管的相应心肌微循环障碍，甚至血管闭塞 ，进而影响临床预后。 n血小板血栓不仅参与手术期，而且参与和术后血 管再闭塞的发生。参与PCI后再狭窄过程。 n基于上述机制，近年来最为引人注目的PCI围手 术期的药物包括新的抗血小板药物糖蛋白b a抑制剂、血小板二磷酸腺苷受体拮抗剂和肝素 抗凝治疗。 冠脉造影 n狭窄 血栓 Thrombus in LAD/D
4、IAG PCI过程 支架植入过程示意图 支架植入血栓形成 支架植入术可引起血管 内膜损伤，促进血小 板激活和聚集，导致 围术期支架内血栓形 成。 Hoffmann R et al. Circulation. 1996;94:1247-1254 凝血酶生成 组织因子 黏附分子 血小板激活 血管壁炎症反应 PCI血栓形成主要机制 血小板在动脉血栓形成中的作用 血小板聚集：为血栓形成的前提和核心， 凝血系统激活的前提和核心。 没有血小板激活，就没有血栓形成 抗血小板治疗：是ACS的首要治疗措施之一。 抗血小板药物 阿司匹林 主要通过对分布于血小板中的环氧 合酶一1(C0X1)529位丝氨酸残基的 乙
5、酰化不可逆性抑制血栓素A2 (TXA2) 的合成，使得小剂量阿司匹林理想地作 用于血小板，从而形成对TXA2依赖的血 小板聚集产生不可逆性抑制。 阿司匹林： n抗栓作用的有效性和安全性已经从约70个随机 临床试验(包括115 000例有不同动脉硬化 血栓并发症风险的患者)的分析中得到了充分 的证明。 n多个二级预防临床试验结果表明，对各种缺血 性心脑血管疾病患者以及其他高危人群短期或 长期阿司匹林治疗会在随后的心肌梗死、脑卒 中、血管性死亡方面获得明确的益处。 n剂量：50-150 mg/d的阿司匹林在抗栓方面 同样有效，而胃肠道不良反应或出血等风险却 是剂量依赖性的，因此，使用最低有效剂量
6、(50100mgd作为长期治疗)才是最为合理 的策略疗效最大，毒性最小。 n不良反应：阿司匹林的不良反应包括胃肠黏膜 糜烂、溃疡及出血，颅内出血及变态反应(包 括哮喘、鼻炎、风疹、血管性水肿及阿司匹林 诱导的过敏样反应) 。 对于阿司匹林抵抗的确切定义尚无定论，但通过多 方面报道可以发现目前有以下两种： 临床阿司匹林抵抗，尽管给予患者规律的推荐剂 量的阿司匹林，但仍有冠心病、脑卒中或外周血 管疾病的发生。 生化性阿司匹林抵抗，尽管给予患者规律的推荐 剂量的阿司匹林，但通过血小板功能检测仍有持 续血小板活化的现象。 阿司匹林抵抗： 阿司匹林抵抗的可能机制： n阿司匹林只是抑制血小板活化、聚集多种
7、机制 中的一种。 n血小板短暂表达的COX-2。 n血小板与外源性TXA2的合成，依从性差，剂 量不足，共存的其他疾病及吸烟等。 n非甾体抗炎药(NSAID)拮抗阿司匹林的抗栓作 用及基因多态性。 噻吩吡啶类 n噻吩吡啶类对血小板ADP受体P2Y12修饰的不可 逆性，对抗ADP诱导的血小板聚集。 n噻氯吡啶已常规与阿司匹林合用于PCI术后的患 者，但由于氯吡格雷有更好的安全性，使得氯吡 格雷取代噻氯吡啶成为PCI术后抗血小板治疗的 标准方案。 n噻氯吡啶不良反应有高脂血症、中性粒细胞减少 、血小板减少、再生障碍性贫血和血栓性血小板 减少性紫癜。 氯吡格雷： n临床试验发现氯吡格雷(75 mg/
8、d)在长期治疗的过 程中，减少缺血性脑卒中、心肌梗死与血管性死亡 复合风险方面的临床效果稍微优于阿司匹林(325 mgd)。也正是基于上述发现，氯吡格雷被批准 用于近期心肌梗死、近期脑卒中与明确的周围动脉 疾病。 n由于氯吡格雷与阿司匹林在作用机制方面的互补性 ，使得对各种高风险临床情况下二者联合应用的有 效性与安全性成为被研究的对象。 ADP受体拮抗剂氯吡格雷 首负荷300mg，以后每日75mg维持 临床评价： n抗血小板作用等于或略大于阿司匹林； n由于血小板功能被不可逆抑制，其抗血 小板作用强而持久, 通常停药后再持续7 -10天。 n价格高(氯吡格雷20元/天，600元/月) 氯吡格雷
9、抵抗： n正如阿司匹林抵抗一样，对于氯吡格雷抵抗还 没有一个明确的、公认的定义。文献中出现的 为氯吡格雷在体内抑制血小板功能失败，包括 没有达到它的药理学效果的患者(用血小板功能 试验界定)和“治疗失败”(接受氯吡格雷治疗的 患者有“再发事件”)。估计氯吡格雷抵抗的发生 率为430%。 n一些小规模研究结果表明根据测定血小板功能 界定的“氯吡格雷抵抗”者，可能有更高的血栓 事件风险。 氯吡格雷的药效学(75mg) 参 数 起效时间 2小时 ADP诱导的血小板聚集的 4060 最大抑制率 出血时间 基线的12倍 恢复正常时间（作用结束） 7天 氯吡格雷抵抗的可能机制： n依从性差、药物剂量不足或
10、不合适、药物之间 的相互作用； n血小板P2Y12受体等的基因多态性、ADP释放 增加以及其他血小板活化途径的上调。 抗血小板药物及其作用机制 GPIIb/II Ia 受 体拮抗 剂 凝血酶 胶原 5-羟色胺 肾上腺 素 ADPADP TXATXA 2 2 活化的血 小板 COX 抑 制剂 阿司匹林 ADP受体拮抗 剂 塞氯吡啶/氯吡 格雷 GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa 受体受体 血小板 活化 磷酸二酯酶抑制 剂 P2Y12受体拮抗剂 普拉格雷 阿昔单抗 替罗非班 依替巴肽 GPbIIIa受体拮抗剂 n血小板在各种刺激因素的刺激下，其糖蛋白b和 a结合成b a受体，并在细胞膜上表达
11、。 n纤维蛋白原、血管性假血友病因子、纤维粘连蛋白 和Vitroneetin通过精氨酸-甘氨酸一天冬氨酸系列 连接到血小板糖蛋白b a受体上。 n所有激活剂激活血小板的最终生物途径是粘连蛋白 和糖蛋白ba受体结合将相邻血小板连接成 为一个整体。血小板表面的整合素GPII ba是 血小板聚集的最后共同通路(不论初始的激活途径) nGPII ba受体的拮抗剂通过抢占GP II b IIIa从而拮抗纤维蛋白原、血友病因子(vWF)或其 他配体，从而达到对血小板聚集的抑制作用。 u 在导致血小板聚集的众多传导通路中，阿司匹林 和氯吡格雷等仅能不可逆地抑制其中的一条或几条 通路，从而部分抑制血小板聚集。
12、 u GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用于最终的唯一通路， 竞争性占据GPIIb/IIIa受体，阻止纤维蛋白原等与该 受体的结合，从而最快速，最完全地抑制血小板聚 集 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 n 优点 n最强、最直接的可逆性血小板抑制剂 n早期使用可使中高危ACS或PCI患者获益 n单抗类、非肽类和小分子肽类三种 n目前没有发现药物抵抗现象 n 缺点 n单抗类（阿昔单抗）价格昂贵 GP IIb/IIIa受体拮抗剂 n静脉制剂：目前主要有3种包括：单克隆抗体阿 昔单抗；肽类抑制剂埃替非巴肽以及非肽类抑制 剂替罗非班。 GP II b IIIa受体拮抗剂的不 良反应有出血和血小板减少症，没
13、有证据表明重 复使用阿昔单抗、埃替非巴肽及替罗非班的潜在 风险，而这在理论上可以引起变态反应、对阿昔 单抗的中和及血小板减少症。 n口服制剂：至少已有5个关于口服剂型的试 验，一项关于其中4个试验的荟萃分析表明 ，口服GP II b IIIa受体拮抗剂并不比阿 司匹林更有效，当与阿司匹林联合应用时不 比安慰剂有效。还增加病死率。 血小板GP II b IIIa受体拮抗剂与肝素和阿 司匹林联合治疗时，最常见的不良事件是出血 。另外该药可能造成血小板计数下降，这种下 降在中断盐酸替罗非班的治疗后可逆转。另外 尚有药物相关的非出血性不良反应，恶心(1.7 )、发热(1.5)、头痛(1.1)； 替罗非
14、班在PCI中的作用机制： 通过抑制血小板ba受体，抑制血小 板激活和聚集，减轻病变部位的血栓负荷，减 少PCI术后急性及亚急性血栓形成； 可以抑制血小板激活过程中所释放的大量缩 血管物质和炎性反应，从而改善AMI患者行急 诊PCI术后血流和心肌灌注，减少PCI术后慢 血流及无复流出现； 改善支架后引起的内皮细胞功能紊乱，改善 内皮细胞介导的舒血管作用，显著改善PCI 术后梗死相关血管的血流； 能减少PCI过程中微血栓脱落引起的血管远 端栓死的发生率，改善微循环，增加梗死相 关区域的再灌注。 替罗非班（欣维宁）的药代学特点 n 血浆清除率 n无性别差异 n年龄：65岁者比65岁者低1926% n
15、种族：不同种族之间无差异 n肝功不良者：轻中度肝功能异常者与健康人无明显区别 n肾功能不良：肌酐清除率30 ml/min者，其血浆清除率显 著降低（50%）；替罗非班可被透析清除 n 半衰期：约为 2h3h n 达峰时间：静脉注射 5min 血小板抑制率93% n 作用可逆：停药1.54h，血小板功能迅速恢复 替罗非班的不良反应 n 出血和血小板减少 多项研究均证明替罗非班的主要出血并发症与安慰剂相似， 严重血小板减少发生率也与安慰剂相似，均罕见。 n 其它不良反应 骨盆痛疼（6%） 冠状动脉破裂（5%） 心动过缓（4%） 头昏（3%） 下肢痛（3%） 迷走神经反应（2%） 出汗（2%） 恶心
16、（1%) 头痛（1%) 可逆性血小板减少（1.5%） 使用替罗非班的监测问题 n 血小板计数 l 负荷剂量6h后及用药期间，至少每日1次 l 当血小板数明显下降时，应加强监测 替罗非班的应用范围 nACS（PCI术前早期应用或早期保守治疗） n中/高危ACS患者（尤其合并糖尿病和高凝倾向者） nPCI术中 n血栓负荷较重者 n慢血流、无血流者 n斑块负荷重，预扩后远端栓塞风险高者 n靶病变部位有溃疡或瘤样扩张者 nPCI术后 n血栓形成风险高者 n血小板增高症或血小板功能亢进者 n等待外科手术者 n术前10天停ASA、术前1周停氯吡格雷；术前4h停替罗非班 根据不同的心血管风险的评估，推荐阿司 匹林作为一级预防。“阿司匹林与氯吡格雷抵抗” 正在成为研究的焦点，通过开发出标准化的检 测血
