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1、Celebratingover65YearsofConnectingPeopleScienceandRegulationSMSterilizingFiltrationofLiquidsTechnicalReportNo.26(2008Revision)液体的除菌过滤结构、原理及测试Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page27.0完整性测试内容7.1完整性测试结果和细菌截留之间的关系7.1.1验证测试7.1.2生产用过滤器的完整性测试7.1.3滤出液无菌保证7.2产品湿润完整性测试7.2.1产品湿润起泡点测试7.2.1.1起泡点值分析法7.2.
2、1.2起泡点统计法7.2.2产品湿润扩散流顺流测试7.3完整性测试自动仪器Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page37.0完整性测试内容7.4大滤壳多筒过滤器的完整性测试7.5完整性测试设备的确认7.6什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试7.6.1连续过滤7.6.2使用前完整性测试的考虑因素7.6.3过滤后完整性测试的考虑因素7.7失败分析发现并解决问题7.7.1不充分湿润的失败分析Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page4过滤器的结构不规则形状的孔有效的孔径由截留决定0.2m过滤器的表面0
3、.2m过滤器的截面Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page5顶端和截面用每平方厘米5x108cfuB.diminuta挑战0.2m级的膜，这是膜的顶面和顶端20m横截面。20m用细菌挑战0.2m膜通常膜的厚度是160m绿色圆圈标注的是B.diminuta细胞Osumietal.PDAJ.Pharma.Sci.&Technol.v.50:pp.30-34(1996)Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page67.0完整性测试过滤器完整性测试的目标细菌截留测试是破坏性的w不能用于鉴别生产中使用的过
4、滤器完整性测试是非破坏性的物理性测试可以用于预测细菌截留的效果w发现影响滤出液无菌性的缺陷并非仅仅“发现过较大滤孔”w确认过滤器等同于供应商在标准条件下验证了细菌截留性能的过滤器。过滤器厂商通过对过滤器就进行细菌挑战，基于一系列测试数值为每个型号的过滤器设置物理测试要求。w确认膜类似于在过程相关条件下经过了细菌截流验证的膜。Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page7什么是膜的完整性完整的膜不完整的膜上游的污染物大于膜孔下游存在污染物下游没有污染物缺陷允许上游的污染物穿透Copyright2008ParenteralDrugAssociatio
5、nInc.Page87.0完整性测试过滤器完整性测试的原理在一系列压力值下评估湿润过滤膜的气流特性膜上所有的孔必须充分沾湿。气体在较低压力下引入膜的上游。毛细管力阻止液体离开孔。气体溶入液体，在湿的膜上扩散开。气体在下游释放通常在大气压下Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page97.0完整性测试过滤器完整性测试的原理由于上游的气体压力增加，扩散速度增加在增加的上游气体压力下，较大滤孔克服了毛细管力w液体从较大滤孔中排出w敞开的孔允许大的气体流通过大的气体流扩散流扩散流和大的气体流理论将在附录A中进一步讨论。Copyright2008Paren
6、teralDrugAssociationInc.Page10Figure7.0-1气体在湿润滤膜上扩散图7.0-1显示了气体在低压下扩散漫过湿润滤膜的孔，而液体在毛细管力的作用下留在孔里允许“扩散流”通过Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page11图7.0-2湿润滤膜的起泡点图7.0-2显示了气流在较高压力下穿过湿润滤膜的孔，液体被挤出较大滤孔，允许“大的气流”通过。Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page12图7.0-3膜特性曲线图测量气体在压力作用下的运动情况被测量的气流穿过的湿润滤膜的
7、孔径和分布都一样，只是测量区域不同。Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page13图7.0-3膜特性曲线图上游低压线性部分气体扩散穿过湿润滤膜孔里的液体“扩散流”随着压力的增加，气流不再呈线性关系从单纯的扩散流转变为大的气流和扩散流混合体“起泡点区”曲线图的三个特征部分是膜过滤器完整性测试的基础：123ContinuednextslideCopyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page14图7.0-3膜特性曲线图在“起泡点区”以上，在高压作用下又变成线性相关了大部分气流是因为自由流动的气体穿过了敞开的
8、膜孔。小部分气流是因为气体扩散穿过依旧湿的膜孔。曲线图的三个特征部分是膜过滤器完整性测试的基础：123Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page15气流决定完整性完整的膜液体打湿的不完整的膜液体打湿的使气体压力低于起泡点区气体压力使液体离开较较大滤孔或缺陷处大量气流穿过膜液体停留在膜孔中，气体溶解于液体中并扩散少量气流穿过膜P使气体压力位于或大于起泡点区PCopyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page167.1完整性测试结果和细菌截留的关系物理完整性测试只有与过滤器截留特性结合起来才有意义细菌截留验
9、证需要进行细菌挑战试验来检验细菌的通过情况细菌截留不能在生产用过滤器上进行在实验室里把它和非破坏性的物理完整性测试联系起来。Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page177.1完整性测试结果和细菌截留的关系截留能力通过以下手段评估在标准测试条件下挑战一个比一个更“紧实”的膜样品分析细菌通过的结果观察到的截留典型辨认没有细菌穿过情况下的物理测试值联系滤出液无菌性建立完整性测试要求。Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page18图7.1-1气流特征数值和滤出液无菌性使用只有孔径分布不同的一系列过滤器
10、比较气流特征数值和的滤出液无菌性的关系Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page19用于证实除菌级过滤器完整性的典型非破坏性测试:起泡点测试扩散流顺流测试压力保持衰减测试扩散流顺流变化测试用于亲水和疏水膜过滤器都可以。可以人工实施，或使用完整性测试自动工具进行。7.1完整性测试结果和细菌截留的关系Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page20起泡点测试与膜上最大孔的有效直径相关截留作用的首要决定因素截留作用还决定于膜厚度+孔扭曲度+吸附作用不能由起泡点直接决定“起泡点”压力的精确度随着过滤面积的
11、增加而减小根据观察到的突增大气流处的压力来主观决定最好应用于较小面积膜过滤器清晰的“起泡点”压力可能被“起泡点区”的高度扩散气流弄得模糊。7.1完整性测试结果和细菌截留的关系Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page217.1完整性测试结果和细菌截留的关系扩散流顺流测试扩散本身与孔的大小没有直接关系反映总的多孔性和膜的厚度。提供了以下量化的工具：建立最大气流限制制定的测试压力小于最小起泡点值w由过滤器厂商建立细菌挑战研究和长期以来令人满意的使用效果基于实验建立了可靠的联系应用于较大面积膜过滤器最适宜小面积膜过滤器显示低扩散流量Copyright
12、2008ParenteralDrugAssociationInc.Page22多点测试绘制气流图从低压下的扩散到压力增加后的起泡点区结合了起泡点和单点扩散流顺流完整性测试的优点显示了孔径的分布对于小面积膜过滤器来说由于较低的扩散流顺流而受到限制。7.1完整性测试结果和细菌截留的关系Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page237.1.1验证测试验证建立了完整性测试方法数值和细菌截留之间的关系。生产用过滤器单点完整性要求的基础起泡点扩散流顺流压力保持衰减多点扩散流顺流测试显示扩散流顺流曲线的斜度起泡点转变区不同的液体情况下的变化过滤器厂商建立单点
13、测试要求时使用Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page247.1.2生产用过滤器的完整性测试要得到可靠的结果，选择测试的方法应基于过滤器的性质，产品以及过程条件公认的测试包括起泡点(单点)扩散流顺流(单点)压力保持衰减(单点)多点测试(扩散流顺流+起泡点)每一种都有长处和限制根据特定的条件来评估附录B包含更多关于过滤器完整性测试方法的讨论。Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page25除菌过滤器的完整性测试是无菌性保证的基本要素但是仅靠完整性测试本身并不足以确保无菌。另外两个因素必须到位:生产
14、控制和质量保证系统过滤器厂商用它来确保膜和成品过滤器的质量和一致性。特定产品的细菌截留研究证明由产品、过程条件和除菌级过滤器组成的特定组合能达到细菌挑战测试的要求。7.1.3滤出液的无菌性保证Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page267.1.3滤出液的无菌保证一旦这三个因素到位1.完整性测试与细菌截留相联系2.过滤器生产控制和QA系统3.特定产品细菌截留验证研究完整性测试的限制被最小化前面提到的任何完整性测试都可以在适当情况下使用。过滤器厂商和使用者应确保所有的因素都到位并将持续保持到位。Copyright2008ParenteralDru
15、gAssociationInc.Page27使用一种恰当的湿润流体是取得持续而精确的合格失败完整性测试数值的关键通常来说使用过滤器厂商推荐的液体。例如水或规定的酒精:水混合物。有些情况下，用产品作为湿润流体可能是更恰当的必须对照参照液的数值来决定适当的测试参数和要求。与细菌截留建立间接的关联。7.2产品湿润完整性测试Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page28“产品湿润”指一种溶剂，不是水，也不是一种产品或过程流体“产品湿润”测试的结果不同是因为:湿润流体的表面张力也指湿润液体的粘性在扩散流顺流的情况下测试气体的溶解性测试气体的扩散能力(扩散
16、率).7.2产品湿润完整性测试Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page29验证“产品湿润”完整性测试数值1.执行最初研究2.取得持续的产品属性数据定期测量产品表面张力与一种已确立的标准相比较定期测量起泡点值避免过程流体与湿润流体相混合。产品残余或流体之间的反应可能会妨碍彻底而稳定地湿润过滤膜。7.2产品湿润完整性测试Copyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page30决定多个批次过滤器样品的起泡点值用参考流体湿润用测试产品湿润起泡点值受以下影响湿润流体的表面张力湿润流体的温度还有湿润流体的粘性表面活性剂的吸附性建立起泡点说明的两个方法建议7.2.1产品湿润起泡点测试关于起泡点测试的更多讨论见附录BCopyright2008ParenteralDrugAssociationInc.Page3
