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1、 阴道益生菌制剂及其应用 大连医科大学微生态学研究所 大连亿佰亿生态产业发展有限公司 康白 袁杰力 左振军 医学思想领域的革命 第一次革命： 机械医学（治疗医学） 第二次革命： 生物医学（预防医学） 第三次革命： 生态医学（保健医学） 人类生存所面临的环境问题 大环境宏观生态 小环境微观生态 微生态学发展的历史回顾 1681 leeuwenhoek 直接镜检 1881 Koch 纯培养技术 1857 Paster 细菌发酵作用 1886 Escheric 发现大肠杆菌群,婴儿主导菌群 1845-1916 梅挈尼克夫斯基 肠道菌群有害作用 1890 Dderlein 发现德氏乳杆菌，奠定阴道微生
2、态学的基础 1899 Tisser 发现双歧杆菌 1900 Moro 发现乳酸杆菌,研究肠菌群分布，提出相关理论 1935 Eggerth 发现类杆菌 1945 Fleming 发现抗生素 1945 Reynier 无菌动物饲养成功（悉生动物学的提出） 1957 Haenel 改进厌氧培养技术 1960 Dubus 原籍菌群与外籍菌群观点的引入 2002东京会议 正常微生物群是人（动物）生存必须的一个系统 微生态学科的建立 1977年，由西德的VolkerRush首先提出：微观生态学，简称微生 态学 （microecology）概念 1977年，康白、魏曦提出：生态防治（菌群调整理论） 197
3、9 Van der waaij.提出：定植抗力理论 1981 kangbai 提出：生物夺氧理论 1985 Volker Rush提出：微生态学是细胞水平或分子水平的生态 学 1988 Xiangjinmin 提出：分子生态学概念 微生态学研究的意义 微生态学是研究人体正常微生物群的结构功能、及其与宿主相互 关系的学说 正常微生物群是生命的重要组成部分 正常微生物群能增强宿主的免疫功能，增加营养，帮助消化，拮 抗致病菌的定植和入侵 正常菌群分布于全身各部位，其中阴道微生态是人体第二大的微 生态系统 人体微生态系统 人体正常菌群种类达500余种 数量达100万亿个（人体体细胞只 有10万亿个）
4、重量约1271克，相当于肝脏的重量 99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主 的专性厌氧菌 0.1%是以肠杆菌科细菌为主的兼性 厌氧菌 1g1g 1000g1000g (78.67%)(78.67%) 20g20g 200g200g 20g20g 10g10g 20g20g 正常菌群的定义 在正常人、动物和植物的体表或体内通常有一层微生物存在，但 并未引起不正常或致病现象。这一微生物层通常称为正常菌群。 是与其宿主在共同的历史进化过程中形成的微生态系统中的正常 微生物成员，即寄居在特定个体体内的非但无害而且有益的微生 物群落。 人体的正常菌群以肠道最多，肠道菌群也最具有代表性。 健康人肠道菌生理性演
5、替 肠道菌群的生理功能 肠道菌群在肠肝循环中起重要作用 肠道菌对营养代谢的影响 肠道菌群的生物拮抗作用 肠道菌群的免疫防卫机制 肠道菌群与有毒物质的产生及清除 阴道正常微生物群的构成 主要常住菌有：主要包括乳杆菌、双歧杆菌、优杆菌、消化链球菌 、葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、肠杆菌、丙酸杆菌、梭状芽胞杆 菌、支原体、类杆菌、韦荣氏小球菌、肠杆菌及需氧芽胞杆菌、酵 母菌及包括滴虫在内的等原生动物等成员。 优势菌中需氧菌和兼性厌氧菌的排列顺序是: lactobacillus，Staphylococcus ,Corynebacterium ,Streptococcus , Garderella vag
6、inalis . 优势菌中专性厌氧菌的排列顺序是: Lactobacillus ,Bacteroides,Peptostreptococcus,Fusobacterium,Veillonella. 阴道微生态生理学背景 阴道道微生物菌群是一具庞大复杂性的生态系统 10万亿个微生物 100种类型 大部分是未知的 效果 健康提升 潜在的副作用 微妙平衡 可能被多样因素所扰乱 阴道微生物菌群对健康是重要的 健康妇女阴道生理及微生态演替 特征怀怀孕期及新生儿期青春期前青春期后闭经闭经 期 雌激素水平+ pH酸性中性酸性中性 O-R电电位上升下降上升下降 糖原含量+ 专专性厌厌氧菌不利于其生长长有利不利
7、有利 G-需氧菌不利于其生长长有利不利有利 细细菌总总数上升下降上升下降 细细菌总类总类上升下降上升下降 阴道微生态平衡是菌群特点 从总体上来说，专性厌氧菌的含菌量总数比需氧菌和兼性厌氧菌两者 菌数总和要高出10倍。专性厌氧菌中乳杆菌含量占优势。 滴虫在正常妇女阴道亦有检出。临床特点为无症状带虫现象。 革兰氏阴性杆菌：如阴道嗜血杆菌，类杆菌和梭杆菌在健康妇女的分 离率为1440%。 这些菌与细菌性阴道病的发生有关。细菌性阴道病时这些菌比正常水 平高100-1000倍。 阴道微生态平衡的影响因素 环境 宿主微生物 理化影响 l 内分泌变化： 月经、妊娠、绝经 l 阴道损伤: 分娩、手术、外力 l
8、 免疫功能低下: 激素、免疫抑制剂、 抗肿瘤药 l 全身性疾病 l 阴道不当冲洗 抗生素滥用 Lactic acid H2O2 VFA enzymes NH3、 H2S Indole Phenol Amines nutrients Y Y Y Y Y Mucosal immune system 阴道正常菌菌群的作用 阴道微生态失调 致 病 菌 条件致病菌 阴道乳杆菌在数量上处于绝对优势地位，是维持阴道微生态平衡 的前提和基础 乳杆菌 乳杆菌 微生态平衡微生态失调 内源性感染 外源性 感染 阴道菌群失调的生态防治 微生态防治是指顺应机体微生态系统的生态网络结构及规律，因势利 导，通过综合生态防治
9、措施，改善宿主的微生态环境，重新建立微生 态平衡。 微生态防治的主要措施，原则上包括改善微生态环境；增强宿主的适 应性；合理、有效、短期的抗生素使用；提高宿主的定植抗力；使用 益生菌制剂微生态调节剂等。其中益生菌制剂是微生态防治过程中使 用的最有效手段和武器。 合理应用抗生素 抗生素的发现使人类与感染的斗争发生了 质的飞跃，拯救了千万甚至上亿人的生命。 但抗生素的广泛应用也给人们带来了沉痛 的代价。抗生素在杀灭致病菌的同时，也杀灭 了有益菌，造成菌群失调，更为严重的是抗生 素的应用使细菌产生耐药性及传播性，使得内 源性感染增加并难以控制。 1、尽量选用不干扰或少干扰机体定植抗力的抗生素 2、应
10、选择有针对性的窄谱抗生素，短疗程适当剂量使用 3、尽量选用胃肠道外给药途径 4、在使用抗生素的同时使用益生菌制剂（边抗边调） 5、使用抗生素后应用益生菌调整（先扛后调） 合理应用抗生素原则 应用益生菌制剂 益生菌制剂能直接补充机体的正常菌群或选择性刺激 正常菌群的生长繁殖，从而竞争性抑制潜在致病菌的过度 生长及定植，提高肠道的定植抗力，防治细菌和/或内毒素 移位。又称益生菌制剂的生态疗法。 益生菌的定义 益生菌(Probiotics)又称生态态制品、活菌制剂剂。1977年 Spert把益生菌描述为为能促进肠进肠 道菌群平衡的微生物或促进进 物质质。 1989年，Fuller把益生菌定义为义为
11、能够够促进肠进肠 内菌群生态态平 衡，对对宿主起有益作用的活的微生物制剂剂。 2002年，益生菌是活的微生物，通过摄过摄 入充足的数量，对对宿 主产产生一种或多种特殊且经论证经论证 的功能性健康益处处。 （欧洲食品与饲料菌种协会 2002） 阴道益生菌制剂的作用机制 1、生物拮抗：阴道正常微生物群在种类和数量上正常的情况下，对外来的细 菌或致病菌具有明显的拮抗作用，保护阴道菌群不受侵害，不受感染。 2、刺激阴道粘膜细胞的活性：保持阴道粘膜健康状态和正常的分泌功能，提 高性行为的效果。 3、促进女性生殖系统的生长发育：女性生殖系统包括大小阴唇、阴蒂、阴道 、后穷窿、子宫颈、子宫内膜、输卵管及卵巢
12、，所有这些部位的生长发育或 其他功能都与阴道正常微生物群有密切的联系，因为在菌群失调的情况下， 整个生殖系统都会有器质性和功能性的变化。 4、自净作用：阴道菌群有分解腐败物质及老废物的作用。异常分泌物如白带 、月经残余物、恶露及鱼腥味等异常气味都会被正常阴道菌群自净作用而清 除。 5、免疫调节：人体正常微生物群主要是肠道、呼吸道、口腔、皮肤及阴道的 菌群均具有免疫调节作用，使人体细胞免疫与体液免疫保持平衡状态，使人 体“自稳机制”（homoestasis）正常运转起来。 阴道益生菌生产菌株的筛选 益生菌菌株的分离和选种 益生菌菌株的活性和活存能力 对菌株生产性能的考察 益生菌对体内环境耐受能力
13、 黏附和定植能力的研究 抗微生物能力的研究 健康效果 国内治疗用益生菌制剂的状况 阴道益生菌药用制剂 德氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌 。 阴道生态消毒剂 双歧因子、含菌制剂、代谢产物、中 药制剂 阴道炎外用制剂的分类 抗生素制剂微生态制剂中药制剂 原籍菌制剂 共生菌制剂 生 物 放 大 作 用 强 活 菌 定 植 时 间 长 生 物 拮 抗 作 用 强 治 疗 安 全 性 更 高 体 内 繁 殖 受 限 制 存 在 条 件 致 病 性 亿佰亿健康护理液 粪肠球菌制剂 活 菌 停 留 时 间 短 主 要 与 乳 杆 菌 共 生 起 效 理想阴道微生态制剂的判断标准 阴道原籍菌制剂（乳杆菌制 剂
14、） 所选菌株为无毒菌株 单位活菌含量高 制剂稳定性好 剂型合理 价格低廉 阴道乳杆菌活菌制剂 q早在1915年，就有人提倡用乳杆菌培养物进行膀胱灌洗治疗重度 膀胱炎，并获得较好的疗效。 q在抗生素时代之前，不论是在民间或是在医疗界，使用乳杆菌培 养物冲洗阴道法治疗急性淋菌性外阴阴道炎成功的例子是很多的 。 q70年代， 80年代英国，美国等发达国家也相继有了关于使用乳 杆菌治疗阴道炎的报道。 q1978年德国报道用乳杆菌治疗滴虫性阴道炎，应用乳杆菌治疗一 年后96%再检查，92.5%临床完全治愈。 q近年来，我国关于乳杆菌制剂治疗各种阴道炎的报道也较多。 1999年北京协和医院用乳杆菌活菌胶囊
15、治疗细菌性阴道炎与灭滴 灵相比较。结果提示：乳杆菌活菌胶囊是治疗细菌性阴道病的安 全有效药物，治疗效果肯定，与灭滴灵相比无显著性差异。 乳杆菌制剂在细菌性阴道病治 疗中的应用 细菌性阴道病（BV)是阴道微生态环境内菌群与分泌物生化性质 变化引起的常见阴道疾病，表现为正常阴道乳杆菌数量减少而代 之以阴道加德纳氏菌等兼性厌氧菌、厌氧菌数量增加并伴随分泌 物pH升高等重要生化成分变化的临床症候群。 1915年newmen提倡用乳杆菌培养物治疗重症膀胱炎。 1933年用人利用doderlleins菌治疗外阴阴道炎。 80年代以后有大量利用乳杆菌治疗BV的实例。 1999年，中国第一个用于治疗BV的德氏
16、乳杆菌制剂获国家新药证 书。 乳杆菌新药研究的目的 阴道炎是妇女常见病、多发病，临床上常以抗生素治疗，但效果 不理想。抗生素的应用本身即可引起菌群失调，致使此病迁延不 愈，给患者带来巨大痛苦。 从微生态学的角度出发，通过生态制剂调整疗法扶正和保护阴道 内的正常菌群的组成和比例，恢复其自然的抵抗外来菌侵扰的能 力，促进其本身的自净作用是治疗此类疾病的一种方向。 本研究目的是调查妇女阴道的菌群情况、阐明阴道菌群与妇女阴 道疾病的关系、开发出一种用于防治妇女阴道细菌病及阴道菌群 失调的微生态调节剂。 研究成果的意义 把德氏乳杆菌乳酸亚种作为阴道益生菌制剂，从立题、实验设计、立项到微生物 学、微生态学、药效学、药代动力学、生产工艺及临床学研究，国外虽有报导， 但正式把乳杆菌作为国家级类新生物制品用于阴道病的治疗，这还是首次。 该项研究对健康阴道的微群落及微生态系(m
